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我国宫颈癌预防策略的经济学评价
发布时间：2023-01-05 11:39
第一章前言
1.1研究背景
宫颈癌也称子宫颈癌，指发生在子宫阴道部及宫颈管的恶性肿瘤，是女性常 见恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率位于女性肿瘤第二，且超过85%的宫颈癌病 例发生在发展中国家，约50%的病例发生在亚洲。世界范围内，每年有大约 530,000 新发病例和 30,000 妇女死亡病例(de Sanjose and Diaz et al., 2007)。我国 每年有新发病例15万左右，约占全球的1/3,并呈年轻化及上升趋势。年轻妇女 宫颈癌的发病以每年2%〜3%的速度增长。全球每年死于宫颈癌有23万，我国约 3〜5万(唐学研与杨秀群,2009)o
发展中国家癌症危险因素、新发病例数以及癌症发病率和死亡率稳步上升， 不仅给患者及其家庭带来了极大的痛苦和经济负担，也使得罹患癌症的劳动力丧 失或部分丧失了工作能力，对社会发展产生不利影响。如果不尽快采取措施，未 来10年内子宫颈癌导致的死亡率将上升25% (2014)。根据世界卫生组织(WHO) 对全球疾病负担研究(2004)表明，全球妇女子宫颈癌疾病负担占全球疾病负担 的 0.2%,损失的失能调整生命年(Disability Adjusted Life Years, DALYs)为 3719348人年，其中，30~59岁妇女损失的DAIYs为2139205人年，占所有年龄 组子宫颈癌损失DALYs的57.52% (WHO, 2004)。
在我国，虽然没有系统地进行全国癌症注册，但根据《中国肿瘤登记年报》、 《全国疾病监测系统死因监测数据集》、《中国卫生统计年鉴》和有关文献报道， 虽然宫颈癌死亡率有所降低，但仍然位于女性恶性肿瘤死亡率前十位(1973〜1975 年:10.70/10万,排名第三；1990〜1992年：3.89/10万，排名第六；,2004〜2005 年：2.86/10万，排名第八)，宫颈癌患病率稳高不下(由2000年9.6/10万，上 升至2012年15.3/10万，至今稳高不下)。其发病率在中年妇女中最高，而最高
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《中国学木朗干ij ＜光盘版〉》电丁条恚社编者注二 乂中涉玉香港、台濟的 “国
的死亡率则在50岁以上的老年妇女(吴添舒与唐萌,2013)；且城市居民总体宫颈 癌死亡率高于农村居民。据估计，30〜50岁的中国女性感染高风险型HPV率为 15.0%〜20・8%(Li and Kang et al., 2011)。
经过近半个世纪的探索和流行病学探查，现已证实人类乳头瘤病毒(HPV, Human papillomavirus)是子宫颈癌发生的必要因素。人类乳头瘤病毒，主要通 过性传播，在性交或口交过程中可进入生殖器、口腔或是咽喉，从而导致传染。 HPV感染是当前发病率最高的性传播疾病，可以引起包括外生殖器尖锐湿疣、 宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌等多种生殖系统疾病(郭建新与李力,2005)o目前， 已经有200多种类型的HPV被发现，根据亚型与疾病的关系程度，可以将人乳 头状瘤病毒分为高危型和低危型。其中型号16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68是宫颈癌的高风险病毒型，而HPV16, 18, 31, 58和52 型占到了将近一半的HPV女性感染者(de Sanjose and Diaz et al., 2007)o高危型与 癌症发生密切相关，低危型则与生殖器疣等良性病变有关。在与人乳头瘤病毒有 关的恶性肿瘤中，子宫颈癌与其关于最为密切：高危型HPV是子宫颈癌发生的 必要因素而几乎100%的子宫颈癌病变中都能检测到HPV。它们的这种关系给宫 颈癌的一级预防提供了契机(王鹤,2008;王鹤,2011)o 一方面，薄层液基细胞学 和检测HPVDNA的新技术大大提高了识别高度病变的敏感度，可检测出98%以 上的早期病人。另一方面，两种针对HPV高风险型的预防性疫苗己经问世，并 在超过160个国家广泛使用并逐渐纳入国家常规免疫程序。尽管疫苗覆盖率、 HPV型流行病学分布在不同国家各有不同，但不论是在发达国家还是发展中国 家，HPV疫苗程序均表现出了宫颈癌预防的显著成本效果(De Vincenzo and Ricci et al., 2013)o
已有的预防性HPV疫苗中，其中一种是由默沙东公司研发的四价疫苗，商 品名是“佳达修” (Gardasil)o可用于防治HPV16、18、6、11型病毒。另外一种 是由葛兰素史克(GSK)公司研发的二价疫苗“卉妍康” (Cervarix),该疫苗只针 对HPV16和HPV18病毒的感染。尽管目前的疫苗没有覆盖所有HPV病毒亚型， 但70%的宫颈癌发生都与HPV16、HPV18有关，而HPV6、HPV11则可能与尖 锐湿疣等疣病的发生有密切的关系（WHO, 2013）o 一般认为青春期女性是接种的 首选人群，最好在有性生活之前完成接种。美国妇产科医师协会（ACOG）建议 9-26的女性均可接种疫苗，而26岁以上的男性或女性无需接种。美国CDC免 疫实践委员会（ACIP）推荐11或12岁时进行疫苗接种，13-26岁己有性生活的 女性也可以补种。世界卫生组织（WHO）推荐的接种人群为9・12岁。而美国食 品药品监督管理局（FDA）批准HPV疫苗的应用年龄为9・26岁。总体来说，由 于国家和地区不同和初次性行为的年龄不同，各组织机构建议的免疫年龄也有所 不同。
我国规定，所有进入中国的药物都必须通过国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration, SFDA）的批准和严格的国内临床试验。因而，在 中国大陆，预防性HPV疫苗还未正式上市，正在第三期验证药物有效性的试验 阶段。另外研究发现，我国宫颈癌患者中84%的病因为感染HPV16或HPV18, 远远超过国际水平。并且国内女性的HPV感染率为15%左右，甚至超过了乙肝 病毒携带者占总人群的比率10%,因为对中国女性而言，HPV疫苗在预防宫颈 癌方面可能会更加有效（乔友林，2007）。尽管该两种HPV疫苗仍在临床试验中， 引入中国大陆还需一些时间，但可以预期的是，从长远角度来看，筛检结合HPV 疫苗会更有效预防中国女性的HPV感染风险和宫颈癌。
1.2防治现状和研究问题的提出
流行病学研究表明，高危型HPV感染是子宫颈癌发生的必要病因条件。大 量设计优良、实施严谨的多中心、大样本、病例•对照研究或前瞻研究均证明， 系统有效的筛查可显著降低子宫颈癌的发病率和死亡率，下降幅度可达 60%〜90%。世界卫生组织（WHO）推荐，在世界范围内，包括发展中国家，开 展子宫颈癌的筛查和早诊早治。所以，对适宜人群进行筛查成为降低子宫颈癌发 病率和死亡率、减少子宫颈癌疾病负担、增进妇女健康水平的重要手段。但是筛 检作为二级预防只能做到早期发现、早期治疗,不能从根本上预防宫颈癌的发生。
目前，筛检依旧是我国预防宫颈癌的主要手段，但有资料显示，我国25岁 以上妇女从未做过宫颈癌防癌检查的人数超过70%侨友林2010）o我国使用较 多的筛查方法有：1）传统巴氏细胞学涂片；2）液基细胞学和细胞学自动阅片系 统；3） HPVDNA检测；4）肉眼观察（冰醋酸染色VIA或碘液染色VILI）； 5） 阴道镜检查。筛查对象为：有三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。筛 查间隔：每年一次细胞学筛查连续二次均为正常者，可适应延长筛查间隔时间至 3年查一次。我国学者近年对子宫颈癌筛查技术进行过深入研究（乔友林，2007; 乔友林，2007;乔友林，2010）,结合《宫颈癌筛查及早诊早治指南》并建议根据 不同资源条件的人群风险度有三种不同的筛查方案可供选择，且该三种方案也是 现实临床筛查中用的较多的方案。第一种为最佳筛查方案：医生取材HPV检测 和液基细胞学组合，二者联合使用，灵敏度增大至98%,几乎没有漏诊病例，特 异度也可达80%以上，该方案筛查技术先进，漏诊率较低，但成本较高，适宜于 我国经济发达地区和/或经济条件较好妇女；第二种为一般筛查方案：医生取材 HPV检测和传统巴氏涂片组合，与常规的单纯用巴氏涂片筛查相比，漏诊率明 显降低，适宜我国中等发展地区妇女的筛查；第三种为基本筛查方案：仅用肉眼 观察（VIA或VILI）来筛查，灵敏度和特异度均较低，但操作者易于培训、费 用低廉，适用于贫穷落后、卫生资源缺乏的地区。
上述三种组合筛查技术在成本、效果等方面各有差异。目前大部分针对我国 开展的子宫颈癌筛查技术评价的研究是比较各种筛查方案的效果，同时考虑成本 和效果的研究较少，且主要是对单个筛查技术的单独评价，与现实临床中使用的 组合筛查方案有异且没有多个方案的综合比较。基于此及上述研究现状，本研究 的核心问题是：合理测算分析不同宫颈癌防治方案的经济可行性，为降低经济负 担，选用决策树•马尔可夫模型来评价HPV疫苗免疫策略结合宫颈癌筛查方案的 成本效果、成本效益及成本效用。
1.3研究意义与研究目标
13.1研究意义
(1)理论意义：现有的宫颈癌预防策略的研究报告较少，且多为对单种筛 查预防策略的评价，尚未全面、系统地结合两种不同HPV疫苗及组合筛查方案 进行研究。而且，先前模拟的HPV疫苗研究的对象多局限于某个区域。本研究 拟填补以上空白，根据最新文献选取最具代表性的成本、效益、效用参数，较为 全面对多种子宫颈癌防治方案进行卫生经济学评价。
为比较不同的防治方案，选择未接种的12岁的女性队列，根据HPV感染后 的慢性转归进程这种特征，结合各自不同的子宫颈癌防治方案构建了女性HPV 疫苗免疫/(筛查)策略决策树•马尔科夫模型。
(2)政策意义：本研究从卫生经济学角度对三种不同组合筛查方案结合两 种HPV疫苗的不同防治方案进行评价，确定较优方案，并分析可能影响预防成 本效用的因素，为我国引入HPV疫苗的应用提供有价值的参考。
利用TreeAge Pro 2010软件建立Markov模型，将对两种不同HPV疫苗联合 三种组合筛查方案的11种预防宫颈癌方案进行综合的比较经济学评价。
1.3.2研究目标
总体研究目标：通过对不同子宫颈癌防治方案进行卫生经济学评价，利用文 献复习所得的流行病学参数、效用参数以及调研所得的成本参数，构建女性HPV 疫苗免疫/(筛查)策略的决策树■马尔科夫模型，定量评价不同策略的成本效果、 效益和效用，为相关政策的制定提供理论基础和数据依据。
具体研究目的:
(1)对相关文献进行复习，获得我国妇女HPV感染型别的流行病学参数、 不同病程状态的效用参数，以及医院现场调研测算经济负担，为对不同子宫颈癌 防治方案进行卫生经济学评价提供有效参数。
(2)依据决策学分析基本原理和HPV感染的慢性转归这种特征，结合不同 子宫颈癌防治方案，构建了女性HPV疫苗免疫/(筛查)策略的决策树■马尔科 夫模型。
(3)定量对中国女性不同子宫颈癌防治方案进行经济学评价，对参数变化 的影响进行灵敏度分析和阈值分析，为我国子宫颈癌防治提供卫生决策建议。
1.4论文结构框架
本研究遵循以下逻辑思路：对HPV感染的所有状态的经济负担及不同防治 方案策略研究现状进行总结，找出待解决问题，构建问题解决的研究框架，进项 调查分析掌握关键参数，构建理论模型，即决策树■马尔科夫模型，进行策略的 经济学评价研究。图1・1列出了本论文的结构框架。总体分为四部分:文献综述， 理论模型和研究方法，研究结果与分析，讨论和政策建议。
图1-1论文结构框架示意图
第二章文献综述
2.1 HPV疫苗及其应用
至今，已有两种HPV疫苗被欧盟医药产品管理机构(European Medicine Agency)和美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration)批准使 用的HPV疫苗，即针对HPV・6、HPV・11、HPV-16和HPV"8的四价疫苗(默沙 东公司的Gardasil)及只针对HPV-16和HPV-18的二价疫苗(葛兰素史克的 Cervarix)o两种疫苗均含有相应的HPV型的L1病毒样成分，但不含有HPV的 DNA,所以不会造成HPV感染或致癌。大量的大规模三期临床试验已经证实了 该两种疫苗的安全性和高效性(吴添舒与唐萌,2013)o
一般来说,HPV疫苗可以有效预防接近100%的由于HPV16、18引起的感染。 但是子宫颈癌大约70%是由HPV16. 18感染引起的，因此疫苗无法有效预防剩 下的30%的子宫颈癌。所以即便注射过子宫颈癌疫苗，建议有过性行为的妇女， 仍然需要进行筛查。为了更好的发挥HPV疫苗对宫颈癌和其他HPV感染有关的 疾病的预防作用,需要对正确的特定人群广泛实施，因为就目前的研究数据表明， HPV疫苗仅对没有感染HPV的人群有效，最好是初夜前的女性。因为当女性开 始有了性生活后，感染HPV的危险性急剧增加，弱化了疫苗策略的有效性。表 2-1简单说明了该两种疫苗的基本信息(GlaxoSmithKline; Merck & Co.)。
该两种疫苗除了其最低毒性，均有极好的预防功效。然而，还有其他问题有 待解决：如运输策略、落后人群的疫苗可得性、社会接受度、以及随后许可证的 安全性和监管的有效性、以及如何结合现有的筛查策略等。另外，疫苗副作用的 监控和评价不仅仅对各个国家，对全球社会来说都是十分必要的(Liu and Feng et al„ 2013)o
在中国，因为地理多样性，HPV感染的流行病学特征因区域不同而呈现出多 样性(Zhao and Lewkowitz et aL, 2012)。宫颈癌的疾病负担高，尤其是在农村地区。
据估计,30〜50岁的中国女性感染高风险型的HPV的概率为15.0%〜20・8%（Li and Kang etal.,201 l）o然而在中国大陆，该两种预防性HPV疫苗仍在临床试验中以 获取政府许可。尽管HPV疫苗引入中国仍需时日，通过回顾其他已经启动疫苗 程序的国家的己有经验来看，HPV疫苗结合筛查在中国可以更好的发挥其预防 HPV感染和宫颈癌的作用。
表2-1两种HPV疫苗的基本情况
类别 Gardiasil （四价） Cervarix （两价）
生产药厂 默沙东，美国 葛兰素史克，比利时
HPV型 6,11,16,18 16,18
预防疾病 女性 女性
• 由HPV16和18型引起的宫颈，外 • 由HPV16和18基因型引起的疾
阴、阴道和肛门癌 病
• 由HPV6和11导致的生殖器疣（尖 • 宫颈癌
锐湿疣）
• 由HPV6?11?16和18型导致的癌前 • 宫颈上皮内瘤样病变（CIN） 2级
病变和发育不良病变 或以上，原位腺癌，宫颈上皮内
瘤样病变（CIN） 1级
男性
• 由HPV16和18导致的肛门癌
• 由HPV6和11导致的生殖器疣（尖
锐湿疣）
• 由HPV6,11,16和18型导致的癌前
病变和发育不良病变
针对人群 9〜26岁的男性、女性 9〜25岁的女性
实施 肌内肩膀注入 肌内肩膀注入
癌前病变 对于没有感染HPV16、18基因型的女 对于没有感染HPV16、18基因型的女
的功效 性：98% （95%CI： 86〜100%） 性：93% （95%CI： 80〜98%）
类别 Gardiasil （四价） Cervarix （两价）
对于已经感染HPV16、18基因型：44% 对于已经感染HPV16、18基因型：没
（95%CI： 26〜58%） 大有效
交叉保护 对基因型31持续感染所致的任意CIN 与基因型31和33相关的CIN2.CIN3
效果 级别或原位腺癌的保护率是46% 有保护作用，对基因型45、51的保护
（95%CI 15-66） "作用较小。
安全 0.8%的接种疫苗个体以及1.0%接种安 5.3%接种疫苗的个体以及5.9%接种
慰剂的个人报道有严重的系统性副反 安慰剂的个体被报道至少有一种严重
应。 副反应
2.2 HPV疫苗免疫策略及研究现状
世界卫生组织(WHO)强烈建议引进HPV疫苗计划并逐渐加大其实施力度 和覆盖范围(WHO, 2013)o目前，已有超过160个国家广泛使用并逐渐纳入国家 常规免疫计划。通常，大多数国家的HPV免疫程序针对的是9~13岁青春期前期 和青春期女孩，以学校或健康保健机构为基础或混合途径直至26岁。在六个月 内注射三针，疫苗的保护效果在还未暴露在liPV感染风险(初夜)之前最佳。 在已实施HPV疫苗计划的发达国家，在过去的几年里疫苗的覆盖率已有增加， 并且宫颈癌和其他HPV相关癌症(包括HP“感染、生殖器疣和宫颈病变)的发 病率有显著降低(Markowitz and Tsu et al., 2012)。
随着证据显示四价疫苗对预防男性生殖离疣和肛门癌前病变也有很好的效 果，比如美国Gardasil也被许可并推荐给男孩使用(Palefsky and Giuliano et at, 2011)o在中低收入国家，尽管国家宫颈癌预防和控制措施仍然存在一些挑战(如 支付能力、运输的基础设施、保险、促使公众接受的沟通策略)(Kane and Serrano et ah, 2012),利用公共财政、现金支付或捐款的HPV疫苗程序已经被采用。全 球疫苗免疫联盟(Global Alliance For Vaccines And Immunization, GAVI)已经对 低收入国家给予资助以增加引入疫苗的财政可行性。
表 2-2 中(Kulasingam and Myers, 2003；i Insinga and Dasbach et al.5 2007;
Kulasingam and Connelly et al・，2007; Bergeron and Largeron et al., 2008; Dasbach and Insinga et al., 2008; Dasbach and Largeron et al.5 2008; Diaz and Kim et al., 2008; Kulasingam and Benard et al., 2008; Szucs and Largeron et al., 2008; Annemans and Remy et al., 2009; Anonychuk and Bauch et al., 2009; Damm and Nocon et al., 2009; Mennini and Giorgi et al., 2009; Reynales-Shigematsu and Rodrigues et al.5 2009; Dasbach and Nagy et al., 2010; Dee and Howell, 2010; Ezat and Aljunid, 2010; Konno and Sasagawa et al., 2010; Capri and Gasparini et al., 2011; CDC, 2011; Lee and Tay et al., 2011; Demarteau and Tang et al., 2012; Goldie and Levin et al., 2012; Kohli and Lawrence et al.9 2012; Sander and Rebolj et al., 2012; Schobert and Remy et al.s 2012; Sharma and Ortendahl et al., 2012; Vanni and Mendes et al., 2012; Voko and Nagyjanosi et al., 2012; Yamamoto and Mori et al., 2012; Markowitz and Hariri et aL, 2013; Westra and Stirbu-Wagner et al., 2013）总结了疫苗程序显著的成本效 益和以及对宫颈癌预防和控制的巨大健康和经济影响◎在中低收入国家，疫苗和 筛查的结合显示出了比单独疫苗或者单独筛查更好的成本效益。另一方面，不同 预防和控制程序的不同（包括了保险范围、疫苗价格、HPV感染的致癌和流行 病特征），其成本效益也是不确定的，因此引进疫苗程序时需要仔细检验。此外， 疫苗程序对HPV相关疾病（例如子宫颈上皮瘤）有显著地交叉保护作用，增加 了更多的预防潜在和临床价值（De Vincenzo and Ricci et al., 2013）©
表2-2 一些国家的HPV疫苗免疫策略
国家/区域（引进
的年份） 疫苗程序 预计覆盖
率 影响，效果和经济学评价
高收入国家
美国（2006） 三剂量，针对
11-12岁女性，
13-26岁补针，由
机构实施 32% 结合筛查的HPV疫苗是具有成本效益的健 康干预，但是取决于在人乳头状瘤病毒发病 率高峰年龄段有效性持续
国家/区域（引进
的年份） 疫苗程序 预计覆盖
率 影响，效果和经济学评价
加拿大（2007） 三剂量，针对12 75% (模 相比起四价疫苗，二价疫苗的ICER更低。
岁女性，分不同 拟模型估 能够更有效减少宫颈癌的发病率和死亡率。
种族补针，由学 测） 结果取决于宫颈癌交叉防护的程度和由
校实施 HPV6/11引起的GW负担。
英国(2008) 三剂量，针对 84% 包括补针策略的四价HPV疫苗程序可以减
12-13岁女性和 少宫颈癌的发生率，CIN和生殖器疣在成本
男性，13・17岁补 /QALY之比范围之内被认为是成本效益的。
针，由学校实施 与单独筛查相比，疫苗与筛查相结合的增量
成本效果比为每QAEY21059欧元
法国（2007） 三剂量，针对14 80% (模 HPV疫苗和法国宫颈癌筛查程序每QALV的
岁女性，15-23岁 拟模型估 增量成本是8408欧元，建议四价HPV疫苗
补针，由学校或 测） 结合当前的筛查程序是成本效益的
机构实施
德国(2007) 三剂量，针对 - 在德国四价的HPV疫苗是成本效益的,ICER
12-17岁女性，由 是每QAIY5525欧元。当前的疫苗接种和宫
学校或机构实施 颈癌筛查程序将大幅减少宫颈癌，CIN和生
殖器疣的发生率
意大利（2008） 三剂量，针对11 56% 与四价疫苗相比，两价疫苗可以额外减少
岁女性，分不同 7976例异常宫颈癌抹片，601例CIN1,1827
种族补针，由学 例CIN2/3和295例宫颈癌，然而四价疫苗可
校或机构实施 以预防25848例生殖器疣。
荷兰(2010) 三剂量，针对12 50% (模 两价或四价疫苗分别减少了 221/100000和
岁女性，13-16岁 拟模型估 207/100000宫颈癌的发生率,ICER分别是
补针，由学校或 测） 17600和18900欧元每QALYo四价疫苗预防
机构实施 了 4390例生殖器疣，使ICER减少到16300
每 QAEY
国家/区域（引进 的年份） 疫苗程序 预计覆盖
率 影响，效果和经济学评价
比利时（2007） 三剂量，针对
12-18岁女性，
13-18岁补针，由
学校或机构实施 82% 疫苗将宫颈癌患病风险从0.94%减少到
0.34%,在60000个12岁女孩的队列研究中 预防了 362例宫颈癌和131例相关死亡。疫 苗结合现有的筛查是每QAIY10546欧元。
爱尔兰（2010） 三剂量，针对
1243岁女性，由
学校或机构实施 四价疫苗的ICER是每QAIY25349欧元，两 价疫苗是每QALY30460欧元。目前，在同等 成本效益下两价疫苗比四价疫苗要便宜 22% o
挪威（2009） 三剂量，针对
11-12岁女性，
12-24岁补针，由 学校实施 63% 挪威四价HPV疫苗的实施减少了宫颈癌的 发病率，宫颈上皮内瘤样病变（CIN）和生 殖器疣有成本效益
瑞 士 (2008) 三剂量，针对
10-14岁女性，
14-19岁补针,由
学校或机构实施 80% （模
拟模型估
测） 与单独筛查相比，增加四价疫苗可以预防
62%宫颈癌及相关死亡，19%的CIN1,43%的 CIN2, ,45%的CIN3和66%的生殖器疣。ICER 为45008瑞士克朗每生命年和26005瑞士克 朗每QAEYo
澳大利亚（2007） 三剂量，针对
12-13岁女性，
13-26岁补针，由 学校实施 71% 结合筛查的HPV疫苗的ICER是51103美元
每生命年，18735美元每QALY
日本(2009) 三剂量，针对
12-26岁女」性，由
学校或机构实施 疫苗减少了宫颈癌73%的发病率和死亡，
ICER为1800000日元每QALYo疫苗程序可 以增加筛查的覆盖面，更具有成本效益。
新加坡（2010） 三剂量，针对
9-26岁女性，由
机构实施 二价疫苗与四价疫苗相比，其ICER是12,488
美元/人年。四价占绝对优势：因生殖器疣减
少而增加的QALY。总体结果对疫苗价格和
国家/区域（引进
的年份） 疫苗程序 预计覆盖
率 影响，效果和经济学评价
覆盖率敏感。
台湾(2006) 三剂量，针对
9-26岁女性，由
机构实施 - 贴现后，二价疫苗和四价疫苗相比，增加了
768QALY以及节省11, 600,000台湾新币
中低收入国家
国家/区域(引进 疫苗程序 预计覆盖 影响，效果和经济学评价
的年份) 率
HPV6/11/16/18相关的宫颈癌、CIN3和生殖
器疣可以减少84-98%o
秘鲁(2011) 三剂量，10-13岁
女性，学校实施 82% 成年女性加强筛查结合青春前期疫苗使得
ICER低于秘鲁2005年的人均GDP,因此被
认为是具有成本效益的。
巴西(2006) 三剂量，针对 50% (模 疫苗结合现有的筛查计划可增加人年、节约
9-12岁,由学校 拟模型估 资源，取决于疫苗的价格。
或机构实施 测)
2・3中国的宫颈癌控制=现状和挑战
2.3.1宫颈癌筛査程序早期检测的策略和限制
近期在中国，疫苗尚未通过许可，最主要的宫颈癌预防和控制策略是为了早 期检测和HPV感染治疗而针对育龄女性常规的筛查程序。在先前大规模的研究 中，系统的常规筛查可以至少减少60%的宫颈癌发生率，也被WHO推荐使用， 尤其是对发展中国家(Patra and Panda, 2010)o筛查的主要方法包括：子宫颈抹片 细胞学检验，液基细胞检验，HPVDNA.检查(HC-II),醋酸着色肉眼观察(VIA), 阴道镜。表2・3简要的列举出了每个方法的优缺点(Z, 2005)o中国卫生部已经颁 布了宫颈癌筛查与早期发现治疗的指南。根据该指南，针对人群是任何有三年以 上性行为或21岁以上有性行为的妇女。该指南也定义了高风险女性：有多个性 伴侣，过早的初夜，HPV感染者，低免疫者，健康知识匮乏者以及卫生保健可 及性差。根据地理、社会经济状态的不同以及暴露风险的不同，该指南根据可及 性和成本效益评价推荐了三种协议(Z, 2005)： 1初级筛查：液基细胞学检验 +HPVDNA检验，拥有最敏感和特异性强是最佳的选择但是费用相对较高，使用 于较发达的地区或者个人经济状况好的女性；2子宫颈抹片细胞学检验+HPV
DNA检验，适合中等发达区域；3 VIA,基础的选择用于资源设置匮乏的地区。 高风险女性在该指南里优先考虑，被建议更频繁的筛查和跟进。理想的，加强的 HPV筛查程序，宫颈癌早发现早治疗可以被实现，同时也可以减轻疾病负担。
表2-3宫颈癌筛查方法的主要优缺点
方法 优点 缺点
子宫颈抹 细胞学筛查体系己经建立，是一种超 建立高标准细胞学检查需要
片细胞学 过50年的临床常规筛查，较高的敏感 相应的细胞学技术人员，准
检验 性(50-80%)和特异性(85・90%) 确性受许多因素的影响，如 取材方法、涂片制作、染色 技巧、阅片水平等，不可避 免地会导致假阴性的出现， 假阴性率约为15%〜40%
液基细胞 与子宫颈抹片细胞学检验相似，但有 新技术在提髙筛查效果的同
学检验 更高的敏感性和特异性。可制备多张 时，也增加了成本。但利用
相似的玻片，尤其是在缺乏细胞病理 新技术筛查可以适当延长筛
学家的地区，可将标本外送，进行异
地读片诊断 查间隔，可作补偿经济成本
HPVDNA 可以探索风险等级，可用于子宫颈上 新技术在提高筛查效果的同
检查 皮内髙度病变和癌症治疗后的监测。 时，也增加了成本。但利用
(HC-II) 比液基细胞学检验探测癌前病变的敏 新技术筛查可以适当延长筛
感性更高。尤其是病人取材HPV检测 法，不论在取样还是检测时均不需要 医生的参与，不受人力资源的限制。
在子宫颈癌高危人群中进行大规模的 筛查更具价值 查间隔，可作补偿经济成本
醋酸着色 是一个相对简单，较少依赖操作设施 灵敏度和特异度均相对较
肉眼观察 的方法。检查结果立即可得，可能在 低，大约分别在50%〜70%和
方法 优点 缺点
(VIA) 一次就诊中就可同时提供治疗。操作
人员易于培训、费用低廉和快速可行，
适于大人群筛査 85%之间
阴道镜 可发现肉眼看不见的亚临床病变，并
在可疑病变处定位活检，从而提高活
检的阳性率和诊断的准确率 准确性通常受设备及检查者 经验和技术水平的影响，道 镜难以观察到子宫颈管内的 病变，无法作为筛查方法被 全球广泛推广应用
对于居住在农村地区的女性，宫颈癌的发生率和疾病负担更高，自2009年 以来，在全国范围内试点活动：免费筛查宫颈癌和宫颈癌，已经强有力实施着因 为政府承诺年度政府报告和医疗体系“十二五''规划改革。另一方面，因为巨大的 地理和社会经济发展差异，现况筛查程序有着功能上的缺陷。尽管国家准则确认 了不同地区巨大的技术能力和可得性差距，当前推荐的区域驱使的筛查协议需要 重新检验，因为在欠发达的地区发病率和疾病负担倾向于更高，协议实施的不同 也可能扩大这种差距。实际上，相当一部分生活在低资源区域的高危病例可能会 因为低灵敏度的协议筛查和糟糕的卫生保健设施性能而产生遗漏，技术能力往往 较差，人力资源缺乏。这仍然是实施有效常规筛查程序覆盖的障碍。常规筛查的 可得性对大量的高危女性是有限的，因为她们知识欠缺，意识淡薄，导致预防机 会的损失。因此，欠发达地区基层迫切需要加强技术能力；此外，从长远来看, 预防性疫苗的引入是对筛查程序至关重要的补充，尤其是高风险女性。
2.3.2影响HPV疫苗引入的潜在因子
尽管在许多国家它显示出了很好的健康、社会经济影响，全球范围HPV疫 苗程序的引入历史短暂且有些许问题。在中国，政府对现疫苗的许可持保守态度, 针对中国人群的临床试验十分严格，尽管与一些学者和媒体意见相左。因为政府 承诺在引入扮演者核心作用，确凿的证据是必要的以说服政策制定者。表2・4总
结了基于已经在中国实施研究的潜在引入影响因素，迄今为止，包括疫苗的流行 病特点、功效和安全性，宫颈癌预防控制措施的成本效益，对疫苗和HPV相关 疾病的的看法和态度同样也很重要(Chen and Zhang et al., 2009; Chen and Xie et al., 2012)o
表2-4影响中国HPV疫苗实施的因素文献回顾
文献回顾 参考文献
HPV感染的流行病学特征
广东省农村：HPV16/18占了总感染人群的28.52%,然而52和58 型占了 48.24%
HPV16 (76.7%)和 HPV18 (7.8%) 一起占了鳞状细胞癌 SCC 的 845%,然后是 HPV31 (3.2%), HPV52 (2.2%)和 HPV58 (2.2%)。 SCC中HPV阳性没有显示出地区差异。疫苗对致瘤HPV16/18的 SCC有效性估计高达84.5%
中国西部：HPV16/58是最普遍的两种，分别为37.8%和21.8%。
HPV18和HPV45并不常见
在五峰市，HPV16,52和58是常见型
在上海，最常见的是HPV52和58,占宫颈癌阳性42.5%,比 HPV16/18要更多，中国南部的HPV52和58阳性率要高于北方 最常见的是 HPVI6 (2.9%), HPV52 (1.7%), HPV58 (1.5%), HPV33 (1%)和HPV18 (0.8%)。HPV感染率在不同年龄段、种 族有不同的分布和类型
功效、安全性和免疫原性
在中国实施的双盲RCT显示四价疫苗耐受性良好，没有严重的疫 苗不良反应
HPV的四个价型均显示除了高抗体水平和血清转化率大于96% 宫颈癌预防和控制策略的成本效益
要达到成本效益，每针剂小于大概9・14美元。在中国农村筛查结 (Chen and Xie et al.? 2012) (Chen and
Zhang et al.,
2009)
(Li and Mei et
al., 2012) (Zhang L, 2012) (Lo and Wong et al., 2002) (Wu and Liu et
al.? 2013)
(Li and Li et al.,
2012)
(Canfell and Shi
文献回顾 参考文献
合疫苗可使得产出最大化
在中国，假设给每个女孩打疫苗的花费是25美元，则每个DALY 的花费为1360美元，说明减少宫颈癌死亡还需大量的注射疫苗。 疫苗价格对预计可得性的影响很大
在包括中国在内的72个国家，若二价疫苗的覆盖率为70%,可以 预防超过4,000,000女性因宫颈癌死亡。假设疫苗的价格小于10-25 美元，二价疫苗在相对较贫困的国家具有成本效益。 et al., 2011) (Goldie and Diaz et al., 2008)
(Goldie and O'Shea et al., 2008)
知识和态度
仅有15.0%的女性听说过HPV,其比率因地区和教育水平的不同 而各异（农村为9.3%城市为21.6%）。大多数（84.6%）女性愿意 注射如果HPV疫苗可得的话。
总的来说在女性人群中HPV知晓率较低，仅有24%听所过HPV, 仅有不到20%的医疗服务提供者知道没有性经历的女性是HPV疫 苗最适合的群体。在所有类别的回答者中，HPV疫苗的接受度均 很高。但仅有6%的女性愿意付超过300美元。 (Li and Li et al.,
2009)
(Zhao and
Tiggelaar et aL,
2012)
在中国，HPV16和18的感染率通常较高©其他流行的基因型包括HPV52 和58。此种流行病学趋势建议引入预防性疫苗，并针对其他盛行基因型疫苗的 开发有潜在的临床社会效益，有关的临床试验的开发正在进行中。基于现有的研 究和数据，四价疫苗表现出对中国人群出极好的功效，至今没有任何疫苗相关的 严重副反应事件报道。基于数学模拟模型，疫苗在中国的引入和集合疫苗与筛查 程序将十分具有成本效益。假如程序能够覆盖普遍的高风险和高负担人群，且价 格足够低以保证可及性，如同其他发展中国家，应该关注财政花费和支付能力， 突出更低疫苗价格的需要，交付疫苗给高风险高负担人群的成本效应机制，以及 创造性的财政收入。政府强有力的政治承诺是必要的，因为全体覆盖得靠政府补 贴和医疗保险调整，而不是现金支付，尤其是农村地区。从先前的研究中我们发 现一个有趣的现象（Chang and Huang et al., 2013; Wen. and Pan et al., 2014）：尽管 总体宫颈癌相关知识缺乏，但是当预防性宫颈癌疫苗在中国可得时，人们对其有
很好的接受意愿。提示加强对预防控制宫颈癌和HPV相关疾病的健康教育是另 一项提高疫苗覆盖范围的重要话题。
24 ■对未来的展望
在中国，宫颈癌的疾病负担较重，现有的两种预防性疫苗正在进行的临床试 验尚未上市，包含附加致瘤HPV菌株的多价疫苗也还在研发中。目前主要的宫 颈癌预防控制措施是对育龄女性进行宫颈癌筛查的二级预防。因为引入疫苗仍需 要时间，所以根据不同区域所进行开展的宫颈癌预防控制一一早发现早治疗、全 民覆盖的筛查程序是主要的防治策略。
至今，基于发达国家和发展中国家已有的经验，单独的二级预防并不能充分 起到减少发病率和疾病负担的作用。单独的疫苗程序也不能独自当起大任：两种 预防性疫苗作为预防工具，两者都针对尚未暴露于感染风险的女性，比如尚未初 夜的女性，对已经感染的女性不起作用；此外，因为HPV免疫的具有特异性， 现有的疫苗仅对有限的几个基因型起到保护作用，不能对全部致癌HPV基因型 起到保护作用。因此，功能型的筛查程序仍有必要。根据WHO建议，HPV疫 苗程序、对30岁以上女性宫颈癌癌前病变的常规筛查，再加上适当的治疗是预 防每年530,000新宫颈癌病例的确诊的关键工具(WHO, 2013)o因此，像其他国 家例如亚太地区，宫颈癌控制的短期目标是确定筛查措施的可行性和有效性，以 找出结合疫苗和适当筛查程序最有效的方法(Garland and Cuzick et al.? 2008; Hakim and Dinh, 2009)。在中国HPV16和18的高感染率建议疫苗的迫切引进(Shi and Qiao et al., 2008)o地理多样性所致的HPV致瘤型和社会经济状态不同也强 调了宫颈癌预防控制区域驱使方法的重要性。
第三章 理论模型和研究方法
基于第二章文献综述关于基于国内外宫颈癌防治策略评价研究模型、经济学 评估方法、HPV感染自然史、Markov模型基本原理，首先建立中国HPV疫苗 免疫策略和宫颈癌筛查的理论模型，再介绍本研究的框架和研究方法，阐述本研 究参数来源方法及经济学评估方法。
3.1理论模型
3.1.1决策树-Markov模型的构建
考虑HPV疫苗接种和流行病学最新研究成果，构建出该队列接种疫苗免疫 策略的决策树模型以及宫颈癌不同筛查策略；基于Markov模型的基本原理，将 HPV感染后的所有状态、自然死亡过程构建为Markov模型，用Markov模型模 拟HPV感染转归过程和自然死亡过程，二者结合，构建出决策树-Markov模型， 利用模型计算出个策略的成本、效益，比较几种免疫策略的优劣。
3.1.2决策树-Marker模型构建原理
决策是针对不确定性问题，通过某些定量分析的研究方法，从众多备择策略 中选定最优策略的一个过程。决策树模型是利用决策树来表达、计算各种决策方 案在不同备择策略下的收益，具体而言，就是根据决策问题宫颈癌疫苗接种可能 发生的各种免疫策略及逻辑关系，分别用决策节点、概率节点和结果节点表达生 成各种免疫策略的概率树，然后通过不同的计算方法求得各种状态或不同策略的 益损期望值，从而分析出最优策略(2010)。Markov模型的基本原理则是将疾病划 分为几个不同的健康状态(如子宫颈癌的自然发展一次要经过健康、HPV感染、 癌前病变、侵润性子宫颈死亡等状态)，根据各状态在一定时间内相互转换 的概率模拟疾病的发展过程，然后结合每个状态的健康效用值和成本，通过多次 循环运算估计疾病发展的结局与费用。实际上Markov模型作为决策树模型的“计 算器'，计算各种备择策略下的成本（或效益）期望值，两者结合即为决策树•马尔 科夫模型。
本研究模型的构建原理：对12岁女性队列实施不同的宫颈癌预防策略，终 其一生可能发生的各种HPV感染结局或免疫保护结局的基础上，运用上述决策 树-Markov模型的原理，按照逻辑、时序把各接种方案及其相应结局有机组织起 来并用图标表达出来。
3.13决策树模型构建框架
适用队列：不同预防策略干预的12岁女性队列。
筛查策略：本研究选取了卫生部建议三种推荐策略（Z, 2005）： 1）液基细胞 学检验+HPVDNA检验，2）子宫颈抹片细胞学检验+HPVDNA检验，3）醋酸 着色肉眼观察VIA；如果检验结果为阳性，则再进行阴道镜确诊。
疫苗策略：二价HPV疫苗或者四价HPV疫苗。将所有接种对象分为实际接 种和实际未接种两种情况；对于实际接种者又分为获得疫苗保护和未获得疫苗保 护两种情况。
接种后结局：对于二价疫苗，获得疫苗保护的人群可以避免HPV16/18感染 风险，但仍有概率感染其他类型的HPV并进展为CIN、宫颈癌，同时不能减少 生殖器疣的感染概率；对于四价疫苗，获得疫苗保护的人群可以避免HPV16/18 感染风险，但仍有概率感染其他类型的HPV并进展为CIN、宫颈癌，同时可以 减少由于HPV6/11引起的生殖器疣的感染风险。未获得免疫保护的易感人群， 其可能发展为高危HPV感染、CIN1、CIN2、CIN3、宫颈癌不同分期、癌症死 亡、癌症治愈、低危HPV感染、低危CIN1/2、生殖器疣、死亡等多个Markov 状态。
不接种结局：不接种疫苗情况下，队列受到HPV自然感染而发展为以上多 个Markov状态。
3.1.4 Markov模型的构建依据
本研究所构建的Markov模型分别改编自多篇中外文论文中低危HPV感染 模型、高危 HPV 感染模型(Myers and McCrory et al., 2000; Elbasha and Dasbach et al., 2007; Liu and Hu etaL, 2010)。结合国内实际情况和多种筛查、治疗策略，建 立本研究的模拟模型。
3.1.5模型相关理论假设
根据HPV免疫预防的流行病学实际情况和决策树-Markov模型的理论假设 条件，在模型的构建和分析过程中，确定了如下本研究的理论假设:1)HPV易 感人群一旦获得免疫保护，可使得个体免受HPV感染，即为终生永久性保护。2) HPV疫苗安全性较高，严重不来呢刚反应发生率极低，因此，忽略因疫苗严重 不良反应造成的经济损失。3)仅考虑接种后的直接影响，不考虑群体免疫后形 成的免疫屏障的影响和对其他不同HPV的交叉免疫保护影响。4)考虑方案实际 运行过程中的工作成本，包括不同策略的接种相关费用、发生HPV感染后不同 状态下的治疗成本及其他成本。
基于以上模型基本原理、模型构建依据、构建框架及相关理论假设，运用决 策分析软件TreeAgePro 2011构建出本研究所需的决策树-Markov模型。
3.2研究框架
根据疾病经济负担的研究角度及HPV慢性转归的特征，在掌握各状态经济 负担，即感染成本的基础上，为降低负担，并达到以最少投入获得最大收益目的， 构建女性HPV疫苗免疫/(筛查)策略决策树■马尔科夫模型，分别经历不接种、
不同接种策略、不同筛查策略、不同接种结合筛查策略的决策选择，经历不同的
感染、免疫保护结局，以Markov年转归概率为基础，转归到相应的疾病状态,
最后此队列因疾病或其他死亡原因进入Markov吸收状态-死亡，在各种状态会消 耗不同的成本（感染、接种等），以不接种、不筛查为对照分析，测算不同预防 策略的成本效益，进行灵敏度分析，从而提出可行的政策建议，具体研究框架详 见图3"。
图3T研究框架示意图
3.3材料与方法
本论文的方法学可以分为三部分：马尔可夫模型的构建、参数的收集、模型 运行及运行结果解释。马尔可夫模型是将疾病划分为几个不同健康状态，根据各 状态在一定时间内相互转换的概率模拟疾病的发展过程，结合每个状态的健康效 用值和资源消耗，通过多次循环运算估计疾病发展的结局及费用。
3.3.1自然史模型
我们假设12岁女性尚未有过性生活，即尚未暴露于HPV感染风险。因此， 本文模拟了 100,000个12岁女孩的队列，以1年为循环周期，运行直至队列100 岁或者死亡。本文利用TreeAgePro等软件根据子宫颈癌的自然发展过程设立了： 健康(health).低危HPV感染(HPVlr)、高危HPV感染(HPVhr)、轻度由高 危HPV引起的宫颈上皮内瘤样病变(CINlhr)、中度由高危HPV引起的宫颈上 皮内瘤样病变(CIN2hr)、重度由高危HPV引起的宫颈上皮内瘤样病变(CIN3hr)、 由低危HPV引起的宫颈上皮内瘤样病变(CINllr)、生殖器疣(Wart)、未确诊 和确诊的侵润性宫颈癌(子宫颈癌临床分期使用国际妇产科联盟FIGO的临床分 期)、宫颈癌存活(Cancer cured)、宫颈癌死亡(Death cancer)、其他原因死亡(Death) 等13个状态。图3-2是本文模拟HPV自然感染史的示意图。考虑到浸润性宫颈 癌的进程以及癌症无症状的概率，为了便于癌症治疗费用的分类，将癌症简单的 分为三个等级：早期、局部以及浸润性阶段(Da and Ferreira et al., 2010)o其分类 标准为：早期癌症阶段(FIGO I-IIA),局部癌症阶段(FIGO IIB-IVA)以及浸润 性癌症阶段(FIGOIVB)。
一般由于宫颈癌早期病状不明显且不易被发现，宫颈癌的潜伏期更长达八至 十年(乔友林,2010),大部分HPV感染者没有任何征兆，大部分患者察觉时已发 展成为晚期，因此在自然无干预的模型下，仅有部分比例病症明显的患者才会前 去就医治疗。为了使模型尽可能简洁，本研究假设HPV感染者在CIN1〜CIN3 阶段没有明显病症，即除非筛查阳性采取治疗，并假设宫颈癌患者均显有病症并
就医依从性为100%o低危HPV感染引起的生殖器疣的临床症状明显，因此假设 患者就医依从性为100%。
图3-2 HPV自然感染史
3.3.2 HPV预防策略模型
根据本文设定的筛查策略：本研究选取了卫生部建议三种推荐策略（方案1 液基细胞学检验+HPV DNA检验，方案2子宫颈抹片细胞学检验+HPV DNA检 验，方案3醋酸着色肉眼观察VIA）和 疫苗策略（二价HPV疫苗或者四价HPV 疫苗）结合，共形成了 11种方案，见表3・1。筛查对象为21岁及以上的女性， 筛查周期为3年，直至65岁°如果筛查检验结果为阳性，则再进行阴道镜确诊。 65岁以上的女性和部分宫颈癌患者选择进行了子宫切除术后不再进行筛查。
表3T研究评价目标HPV预防方案一览表
方案序号 方案缩写 使用技术
1 Screeningl 液基细胞学检验+HPV DNA检验
2 Screening2 子宫颈抹片细胞学检验+HPVDNA检验
3 Screening3 醋酸着色肉眼观察VIA
4 Bivalent vaccine 二价疫苗
5 Vaccinel +screeningl 二价疫苗+液基细胞学检验+HPV DNA检验
6 Vaccinel 4-screening2 二价疫苗+子宫颈抹片细胞学检验+HPV DNA检验
7 Vaccinel +screening3 二价疫苗+醋酸着色肉眼观察VIA
8 Quadrivalent vaccine 四价疫苗
9 Vaccine24-screening 1 四价疫苗+液基细胞学检验+HPV DNA检验
10 Vaccine2-Fscreening2 四价疫苗+子宫颈抹片细胞学检验+HPV DNA检验
11 Vaccine2+screening3 四价疫苗+醋酸着色肉眼观察VIA
根据 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 宫颈癌指南结合临床实 践中的一般治疗方案，并尽量使模型保持简洁，本文假定的治疗方案如下：1） 当活检结果无异常或为CIN1时，不进行治疗；2）活检结果为CIN2时，进行 LEEP刀治疗；3）活检结果为CIN3时，进行冷刀锥切（CKC）； 4）活检结果为 CIN3时，还可选择全子宫切除术，本研究假定35岁以上的女性有可能选择切除 术。低危HPV感染引起的生殖器疣采用激光或灼烧法治疗。另外宫颈癌标准化 治疗方案设定为：早期癌症手术治疗、局部癌症化疗合并放疗、浸润性癌症缓和 性化疗（Da and Ferreira et al., 2010）。
3.33决策分析模型的參数确定
3.33.1流行病学參数
子宫颈癌、CIN自然史不同病变级别间的进展、逆转和维持原状的概率参考
大量国内外文献获得（Canfell and Barnabas et al., 2004; Quinn and Benedet et al.,
2006; Siebert and Sroczynski et al., 2006; Jufang, 2009; Mennini and Giorgi et al.,
2009; Dongyan, 2010; Termrungnianglert and Havanond et al., 2012) o 详见表 3-2o 参考原则：优先考虑从中国人群大样本获得的数据，如若没有相关数据，则优先
考虑以亚洲人种为对象的数据。
表 3-2 HPV 1 自然史流行病学參数
参数 年龄 转移概率
健康
健康一高危HPV感染 15- 0.0200
18- 0.1263
24 0.1263
25- 0.1176
35- 0.1351
45- 0.1202
65- 0
健康一低危HPV感染 0.0315
高危HPV
高危HPV感染一CIN1 15- 0.16
25- 0.09
55- 0.07
高危HPV感染一CIN2 15- 0.05
25- 0.02
35- 0.01
55- 0.008
高危HPV感染一健康 15- 0.6
20- 0.6
25- 035
30- 0.3
参数 年龄 转移概率
81 0
高危CIN1
CIN1—CIN2 15- 0.026
20- 0.026
25- 0.03
45- 0.04
CIN1—CIN3 15- 0.026
25- 0.03
40- 0.0331
CIN1—HPV 感染 0.23
CIN1—"OS 康 0.23
高危CIN2
CIN2-CIN3 15- 0.1
25- 0.15
35- 0.18
45- 0.2
55- 0.22
65- 0.24
75- 0.26
CIN2—HPV 感染 0.035
CIN2—健康 0.315
高危CIN3
CIN3—CIN1 15- 0.07
35- 0.03
60- 0.01
CIN3—CIN2 15- 0.05
40- 0.02
50- 0.015
参数 年龄 转移概率
60- 0.01
75- 0.005
CIN3—癌症 0.0105
低危HPV
低危HPV—低危CIN1/2 0.104
低危HPV—生殖器疣 0.57
低危CIN1/2—健康或HPV 0.552
生殖器疣一健康或HPV 0.875
宫颈癌阶段
早期癌(FIGOI-IIA) 48.8% 30 0.032
40 0.035
60 0.039
80 0.205
局部癌(FIGOIIB4VA) 31.5% 30 0.067
40 0.085
60 0.091
80 0.29
浸润癌(FIGOIVB) 19.7% 30 0.067
40 0.085
60 0.091
80 0.29
3・3・3・2筛查參数
尽管在中国的一部分地区，进行了国家资助的VIA和细胞学筛查项目，但是 在中国大陆还没有建立全国性的子宫检查系统(2009)。因此，根据网上报道和专 家建议，初步假设筛查覆盖率为20%。根据中国宫颈癌筛查指南和有关发表的文 献(Longde and Yu, 2009; Shi and Xiang et al.5 2009; Shi and Chen et al., 2012),本研 究假定液基细胞学检验的敏感度为0.85、特异度为0.90； HPVDNA检验的敏感 度为0.95、特异度为0.85；子宫颈抹片细胞学检验的敏感度为0.65.特异度为 0.88； VIA的敏感度为0.68、特异度为0.85。另外，本研究假设阴道镜对CIN2+ 进行确诊的和敏感度和特异度为lo
3.3.33疫苗參数
在临床试验阶段，二价疫苗和四价疫苗均显示出了出色的抗HPV16/18感染 的功效，分别是：二价疫苗：98%, 95%CI： 86-100%；四价疫苗：93%, 95%CI： 80-98%(Liuand Fenget al.,2013)o然而针对中国人口的有效数据尚未可获得。本 论文根据最新发表的有关生殖器疣和HPV感染型别在中国妇女中的流行病学研 究和疫苗的功效计算得出(Kohli and Ferko et al., 2007; Kulasingam and Connelly et al., 2007; He, 2008; Paavonen and Naud et al., 2009; Wen, 2010),二价疫苗对高危 HPV感染的预防功效为0.872,四价疫苗对高危HPV感染的预防功效为0.788, 对生殖器疣的预防功效为0.979o具体参数设置详见表3・3。
表3-3筛查与疫苗參数
变量 基础值 敏感分析范围
二价疫苗
宫颈癌功效 0.872 0.70-0.95
四价疫苗
宫颈癌功效 0.788 0.70-0.95
生殖器疣功效 0.979 0.942-0.989
子宫颈抹片检査
敏感度 0.65 0.50-0.80
特异度 0.88 0.85-0.90
液基细胞学检査
敏感度 0.85 0.80-0.90
特异度 0.90 0.85-0.95
变量 基础值 敏感分析范围
HPVDNA检査
敏感度 0.95 0.80-0.98
特异度 0.85 0.80-0.90
VIA
敏感度 0.68 0.50-0.70
特异度 0.85 0.66-0.96
阴道镜
敏感度 1 0.50-1.0
特异度 1 0.50-1.0
筛查间隔 3 1,3,5,10
筛查覆盖率 0.2 0.1-1.0
疫苗覆盖率 0.2 0.1-L0
3・3・3・4成本參数和贴现率
本研究仅涉及直接的医疗花费，包括检查费、医药费及住院费等。参考中国 抗癌协会建议的筛查价格以及结合山东省齐鲁医院实地调查所获得的治疗价格， 详细请参见表3-4o并同时根据世界银行发布的购买力平价转化率（PPP）和国 内生产总值（GDP）调整价格数据。该两种预防性疫苗尚未上市中国大陆，因此 我们根据在中国台湾和香港的价格来假设两种疫苗的价格。
一项卫生干预措施从开始实施到结束观察往往需要多年的时间，而不同年份 货币的时间价值往往不同。为了科学地比较和评价，就需要将成本和效益换算到 同一时点上，即要对成本和效益进行贴现计算。在卫生经济学评价研究汇总所用 的贴现率不尽相同，如世界银行建议选用3%〜5%的贴现率；美国公共卫生相关 研究小组推荐在健康及医药项目的卫生经济学评价中使用3%的贴现率（易华云, 2007;郑磊,2007）o由于疫苗接种效用的长期性，为了消除货币时间因素的影响， 对预防方案中的成本和效益均作了贴现，结合中外文文献和世界银行指南，采用
3%的成本贴现率和1.5%的效用贴现率。
表3-4成本和治疗參数
变量 基础值 敏感分析范围
费用
二价疫苗（三针剂） 1130 565-1695
四价疫苗（三针剂） 1130 565-1695
子宫颈抹片检查 11.30 5.65-16.95
液基细胞学检查 73.45 36.73-110.18
HPVDNAtest 98.87 49.44-148.31
VIA 8.47 4.24-12.71
阴道镜检查 5650 28.25-84.75
LEEP 刀 706.21 353.11-1059.32
冷刀锥切（CKC） 1553.67 776.84-2330.505
子宫切除 4237.29 2118-65-6355.9
早期癌治疗 2824.86 1412.43-4237.29
局部癌治疗 5649.72 2824.86-8474.58
癌转移治疗 28248.59 14124.30-42372.89
生殖器疣治疗 282.49 141.25-423.74
成本贴现率 3% 0-3%
效用贴现率 1.5% 0-1.5%
3.33.5健廢效用參数等其他參数
健康效用值是计算质量调整生命年（Quality adjusted liffe years, QALYs）是所 用的生命质量权重。QALYs不仅考虑了生命的时间长度还考虑了生活质量，很 多成本效果模型研究都以该指标作为分析的终点指标。本研究对模型中的各状态 赋予了一个健康效用值，如果完全健康定义为1,死亡定义为0,那么值越大， 表示生活质量越高，即某疾病或干预对生活质量的负影响越小。本研究代入模型 中的健康效用值来自中国人群为对象的相关研究所得，详细请见表3d。
另外,Markov模型假设所有状态转移发生在每个循环结束时，而转移过程 在整个循环中逐渐发生，这个假设可能对不同状态的期望生存出现误差。为了更 好地接近时间的连续性，将代入模型中的健康效用值进行半周期校正以减少这种 误差。
表3-5模型參数设置及敏感度分析区间
变量 基础值 参考文献
健康效用值
CIN1 1.000 [30]
CIN2 0.876 [30]
CIN3 0.806 [30]
宫颈癌 0.693 [30]
生殖器疣 0.743 [37,38]
癌症存活者 0.850 [33,35,36]
治疗依从性
CIN2+ 0.9 [33]
宫颈癌 1.0 [33]
CIN3时选择子宫切除 0.2 [33]
3.4模型结果评价
3.4.1效度评价
效度表示一项研究的真实性和准确性程度，或指一种测量手段能够测得预期 结果的程度。我们将从《2011年中国肿瘤登记年报》所得我国年龄别宫颈癌死 亡率作为参照对模型效度做出评价，用模型（仅含筛查）预测的年龄别宫颈癌死 亡率与实际人群观察到的年龄别死亡率曲线进行比较。理想中的效度指标还包括
年龄别宫颈癌发病率，但因为我国数据暂时不可得，因此不作为评价参照。
3.4.2卫生经济学评价
3.4.2.1评价指标
(1)成本(cost)： 10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比增加 (减少)的成本。
(2)效果(eflfectiveness)： 10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展 相比降低的子宫颈癌累计发病风险.宫颈癌累计死亡率、增加的生命年。
(3)效用(utility)： 10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比增 加的QALYso
(4)效益(benefit)： 10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比减 少的医疗费用及带来的经济价值。在本研究中，效益包括两个部分：一是直接效 益，即因防治减少的子宫颈癌患者所节省的医疗费用(减少的发病人数x子宫颈 癌的人均医疗费用)；二是间接效益，即因防治挽救的生命年对生产的贡献(挽 救的生命年x人均国内生产总值)。另外还有无形效益因评价比较困难，故没有考 虑该部分效益，这可能会低估实际因筛查带来的效益。
模型运行的流行病学结果主要包括不同预防策略实施干预后的人群子宫颈 癌发病率、宫颈癌死亡率、生殖器疣发病率。模型运行的卫生经济学结果主要包 括不同预防方案的成本、贴先后的QAIY、挽救的生命年，以及由这些数据与未 干预相比产生的增量成本和增量QAIY,进而分别得到挽救QALY与未干预相比 的成本效果(cost-effectivenessratio, CER),以及与相邻预防策略相比得到的增 量成本效果比(incremental cost・effectiveness ratio, ICER)。
342.2评价方法
(1)成本效果分析(Cost Effectiveness Analysis, CEA)
本研究通过测算各方案每挽救个生命年的成本，对各备选方案进行评价和选 择。不同经济状况地区以其可承受的最大成本效果比且效果尽可能好的方案为优 选方案。
增量成果效果分析：对不同筛查方案比较时，仅仅用一般成本效果分析还不 能充分显示不同方案的优劣。有的方案虽然花费的成本较高，但产生的效果也较 好。既要注重提高效果，又不得不考虑资源限制，因此有必要计算增加效果所需 要增加的成本，以判定增加的成本是否值得或是否受到资源限制。其选择依据一 般为增量成果效果比最小的方案为优选方案，排除比该方案成本高、效果差的方 案；然后，在保留方案中继续选择增量成本效果比最小的方案为优选方案，同样 排除保留方案中比该方案成本高、效果差的方案；以此类推，最终确定所有优选 方案，根据经济情况，选择优选方案中能接受的最大增量成本效果比的方案。
(2)成本效用分析(Cost Utility Analysis, CUA)
本研究通过测算不同方案每获得一个QALYs的成本，然后对备选方案进行 评价和选择。WHO建议，一般以每挽救一个QALYs的成本小于三倍的全国人 均GDP (22,433国际货币)的方案为可选方案；不同经济状况地区以其可承受 的最大成本效用比且效用尽可能好的方案为优选方案。
成本效用分析用来衡量卫生项目或治疗效率的一种经济学评价方法，是成本 效果分析的一种发展。其优点在于单一的成本指标(货币)、单一的效用指标(如 QALV),使其可被广泛地用于所有健康干预。它的特点在于效用指标是人工制 定的，使用卫生服务最终产品指标把获得的生命数量和生命质量结合在一起，反 映了同一健康效果价值的不同。进行成本■效果分析时，比较的是每增加一年寿 命的成本。但如果考虑到生命质量则进行成本效用分析，更有利于体现个方案的 优劣。
一般选择成本效用比率较低的方案或措施，以求采用最佳方案来防治重点疾 病，使有限的资源发挥更大的挽回健康寿命年的效果。
(3)成本效益分析(Cost Benefit Analysis, CBA)
本研究通过测算不同方案效益成本比，对各备选方案进行评价和选择。一般 选择效益成本大于1的方案为可选方案；不同经济状况地区以其可投入的最大成 本且效益成本比尽可能高的方案为优选方案。
(4)敏感性分析
由于模型中的参数很多，而其中许多参数取值存在不确定性，所以本研究进 行了敏感度分析，即改变模型中重要参数的取值，判定其影响，评估模型稳定性， 有助于找出影响筛查方案的重要因素。敏感性分析的范围多取自于相关文献，具 体包括疫苗特征、筛查价格、治疗价格、贴现率等，分别根据需求进行了单向和 双向的敏感性分析。
第四章研究结果
4.1模型效度评价结果
模型效度主要体现在模型预测宫颈癌死亡率与实际观测值的吻合程度。图 4-1为年龄别的预测宫颈癌死亡率与实际曲线的拟合情况。
图4・1中的灰色曲线为模型（仅含筛查）预测年龄别宫颈癌死亡率，黑色曲 线为中国肿瘤登记年报所得的年龄别宫颈癌死亡率，两条曲线较为接近，并且模 型预测每年宫颈癌死亡率为3.39每10万女性，实际观察值为2.91每10万女性， 因此认为拟合效果较好。
该图显示宫颈癌死亡在30岁开始增多，并在50岁左右开始死亡率迅速升高。
Age Group (years)
图4T年龄别宮颈癌死亡率模型预测值与实际观察值比较
4.2宫颈癌防治方案的经济学评价
4.2.1成本、效果.效用、效益
成本：10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比增加的成本（国 际货币）。
效果：10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比降低的子宫颈癌 累计发病风险、宫颈癌累计死亡率、增加的生命年。
效用：10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比增加的QALYso
效益：10万人开展子宫颈癌防治与子宫颈癌自然发展相比减少的医疗费用 及带来的经济价值。其中直接效益，即因防治减少的子宫颈癌患者所节省的医疗 费用（减少的发病人数x子宫颈癌的人均医疗费用8723.166）；间接效益，即因 防治挽救的生命年对生产的贡献（挽救的生命年x人均国内生产总值7477.667）。
研究结果如表4-1 > 4-2所示，10万人不同的防治方案增加的贴现成本在 14419〜309194个国际货币之间，减少的累计宫颈癌发病风险19.96%〜40.26%, 减少的宫颈癌死亡率为22.39%〜45.46%,挽救的贴现生命年1289〜6605/LYS,减 少的生殖器疣风险为4.21%~27.56%,增加的贴现QALYs为2731〜11378,增加 的总效益为217043259〜238681665个国际货币。
表4T宫颈癌单项防治方案的成本、效果
防治方案 成本 效果
增加的贴现成
本 减少的累计发
病风险 减少的癌症
死亡率 挽救的贴现生命
年（年）
Screeningl 89765 23.02% 28.57% 5065
防治方案 成本 效果
增加的贴现成
本 减少的累计发
病风险 减少的癌症
死亡率 挽救的贴现生命
年（年）
Screening2 61736 23.02% 28.57% 4701
Screening3 14419 22.90% 28.31% 3921
Bivalent vaccine 219853 20.50% 27.03% 5111
Vaccine 1 +screening 1 309656 40.26% 45.56% 1335
Vaccinel 4-screening2 281636 40.26% 45.56% 1481
Vaccine 1 +screening3 234338 39.58% 45.56% 1289
Quadrivalent vaccine 219029 19.96% 22.39% 6605
Vaccine2+screeningl 309194 39.73% 44.02% 1679
Vaccine2+screeiung2 281049 39.73% 44.02% 1912
Vaccme2+screening3 233638 39.04% 44.02% 1949
表4-2宫颈癌单项防治方案的效果、效用和效益
防治方案 效果 效用 效益
减少的生殖器疣 增加贴现QAEYs 贴现的净效益
Screeningl 10.11% 5572 238681665
Screening2 10.04% 5560 235959794
Screening3 7.81% 4688 229080434
Bivalent vaccine 4.13% 2731 217043259
Vaccine 14-screening 1 6.55% 7743 361177349
Vaccinel+screening2 6.55% 7732 362269088
Vaccinel +screening3 4.21% 6931 354901623
Quadrivalent vaccine 22.19% 6695 223504384
Vaccine2+screening 1 27.56% 11378 359126388
Vaccine2+screenmg2 27.56% 11368 360868684
Vaccine2+screening3 25.78% 10660 355126374
4.2.2成本•效果分析
（1） 成本■效果比：指每单位效果（每减少一个宫颈癌患者）所消耗的成本。
（2） 增量成本效果比：按增量成本除以增量健康（与无干预措施相比减少 的癌症患者）产出，即每获得一个增加的效果所消耗的增量成本（增量比）。根 据成本•效果分析的结果，以成本效果比最小的筛查方案二为基准，对其中效果 优于该方案并且具有成本效果的方案进行增量成本效果分析。
从表4・3可知，以预防宫颈癌为效果，筛查方案3的成本效果比最小，四价 疫苗的成本效果比最大，不同防治方案成本效果比在62.97国际货币/一个癌症患 者-1097.34国际货币/一个癌症患者。以增加QAEYs为效果时，筛查方案3成本 效果比最小，二价疫苗的成本效果最大，不同防治方案增量成本效果比在307.57 国际货币/QALYs〜8050.28国际货币/QALYs。
‘根据增量成本效果分析结果，结合其减少癌症患者的效果大小，提示筛查方 案3单位效果所用成本最少，即在经济条件十分有限的情况下，选择筛查方案3； 如果经济条件允许，可考虑效果更好的方案。依次推荐二价疫苗结合筛査方案3、 四价疫苗结合筛査方案3、二价疫苗结合筛査方案2、四价疫苗结合筛査方案2、 二价疫苗结合筛査方案1.四价疫苗结合筛査方案1、筛査方案2、筛査方案1。
表4-3宫颈癌防治方案的成本-效果分析
增加的
贴现成
本 减少的宫
颈癌发病
人数 成本-效果比
（/QALYs） 成本■效果比
（/癌症） 增量成本效果
比（/癌症）
Screening 1 89765 23020 1611.00 389.94 62788.33
Screening2 61736 23020 1110.36 268.18 39430.83
Screening3 14419 22900 307.57 62.97 对比基准
增加的
贴现成
本 减少的宫
颈癌发病
人数 成本■效果比
（/QALYs） 成本■效果比
（/癌症） 增量成本效果
比（/癌症）
Bivalent vaccine 219853 20500 8050.28 1072.45 不具有成本效果
/accinel +screeningl 309656 40260 3999.17 769.14 1700.67
Taccinel +screening2 281636 40260 3642.47 699.54 1539.27
Taccinel +screening3 234338 39580 3381.01 592.06 1318.45
(uadrivalent vaccine 219029 19960 3271.53 1097.34 不具有成本效果
/accine2+screeningl 309194 39730 2717.47 778.24 1751.49
7accine2+screening2 281049 39730 2472.28 707.40 1584.25
/accine2+screening3 233638 39040 2191.73 598.458 1358.234
423成本效用分析
从图4-2可知，效用从低到高、费用从低到高的筛查方案分别是筛查方案3、 筛查方案2、筛查方案1；然而与筛查方案2相比，筛查方案1因ICER为254,810 大于三倍的GDP所以认为不具有成本效用。从图4-3可知，四价疫苗的效用高 于二价疫苗且成本低于二价疫苗，因此二价疫苗为绝对劣势策略。
本研究通过测算不同方案每获得一个QALYs的成本，然后对备选方案进行 评价和选择。WHO建议以每挽救一个QALYs的成本小于三倍的全国人均GDP （22,433国际货币）的方案为可选方案。首先将每个方案的成本从小到大排序, 分别计算相连两点线段的斜率，即增量成本效用比。如图4・4, 一无干预方案作为 基准，成本为X轴、效用为Y轴，比较不同线段的斜率，选择斜率最大的方案 即为优势策略。最终，方案：筛查2、筛查1、四价疫苗显示为扩展劣势策略； 方案：二价疫苗、二价疫苗结合筛查3、二价疫苗结合筛查2、二价疫苗结合筛 查1显示为绝对劣势策略；方案：筛查3、四价疫苗结合筛查3、四价疫苗结合 筛查2、四价疫苗结合筛查1显示为成本效用边界曲线上的策略，但由于方案四 价疫苗结合筛查1其增量成本效用比大于三倍的全国人均GDP,因此认为不具 有成本效用。
Cost-Effectiveness Analysis
9089888786.85
474747474747
no intervention screenl
◊ screen2
@ screen3
一 undominated
0.06K 0.07K 0.08K 0.09K 0.10K 0.11K 0.12K 0.13K 0.14K
Cost, ¥
图4-2三种筛查策略的成本效用分析
Cost-Effectiveness Analysis
皿
o.
IK
□.04
o
K .02
919089S8878685.84.830
47.47.47.47.47.47.47幻47
•k
0.08K 0.10K 0.12K 0.14K 0.16K 0.18K 0.20K 0.22K 0.24K 0.26K 0.28K
Cost, ¥
no intervention
iindoirunated
@ vaccinel
vaccine2
图4-3两种疫苗策略的成本效益分析
根据增量成本效用分析结果，结合其效用大小，提示筛查方案3单位效用所 用成本最少，即在经济条件十分有限的情况下，选择筛查方案3；如果经济条件 允许，可考虑效用更好的方案，依次推荐四价价疫苗结合筛查方案3、四价疫苗 结合筛査方案2o
同时通过分析图4・4可以发现，如果四价疫苗不可得，即只考虑筛查和二价 疫苗时，则在经济条件有限时同样优先选择筛查方案3；如果经济条件允许，依 次推荐：筛查方案2、二价疫苗结合筛查方案3、二价疫苗结合筛查方案2。二 价疫苗结合筛查方案1因其ICER大于三倍GDP,所以认为不具有成本效用。
表4-4宫颈癌防治方案的成本效用分析
防治方案 贴现成本 贴现
QALYs 增量成本效用比（$/QAEY）
screen3 5326009 47.88217 307.5839178 undominated
screen2 1005768 47.89089 — ext. dominated
screen 1 1286059 47.89101 — ext. dominated
vaccine2 2578702 47*90224 ― ext. dominated
vaccinel 2586939 47.8626 — abs. dominated
screen3+vaccine2 2724787 47.94189 3670.825151 undominated
screen3+vaccinel 2731784 47.9046 abs. dominated
screen2+vaccine2 3198901 47.94897 6690.843099 undominated
screen2+vaccine 1 3204771 47.91261 — abs. dominated
screen H-vaccine2 3480352 47.94907 290647.6992 不具有成本效用
screenl +vaccinel 3484966 47.91272 一 abs. dominated
47.96 -
47.94 -
47.92 -
47.90 -
47.88 -
47.86
47.84 -
47.82 1 ~ i r
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Discounted Lifetime Cost
图4-4增量成本效用图
4.2.4成本效益分析
本研究通过测算不同方案效益成本比，对各备选方案进行评价和选择，见表 4-5o不同的方案的效益成本比在987〜15887。此11种方案所用的防治策略的效 益成本比率均大于1,都是使得有限的资源获得了效益的方案，其中以筛查方案 3的效益成本最高，根据效益■成本比率分析结果，提示筛查方案3单位成本收益 最大，即在经济条件十分有限的情况下，选择筛查方案3；如果经济条件允许, 可考虑效果更好的方案，依次推荐筛査方案2、筛查方案1、四价疫苗结合筛查 方案3、二价疫苗结合筛查方案3、二价疫苗结合筛查方案2、四价疫苗结合筛 查方案2、二价疫苗结合筛查方案1、四价疫苗结合筛查方案1＞四价疫苗、二 价疫苗。
表4-5宫颈癌防治策略成本效益分析
增加的贴现成本 贴现的浄效益 效益-成本比率
Screening 1 89765 238681665 2659： 1
Screening2 61736 235959794 3822： 1
Screening3 14419 229080434 15887： 1
Bivalent vaccine 219853 217043259 987： 1
Wccinel +screeningl 309656 361177349 1166： 1
Vaccinel +screening2 281636 362269088 1286： 1
Vaccine 1 +screening3 234338 354901623 1514： 1
Quadrivalent vaccine 219029 223504384 1020： 1
Vaccine2+screeningl 309194 359126388 1161： 1
Vaccine2+screening2 281049 360868684 1284： 1
Vaccine2+screening3 233638 355126374 1520： 1
4.2.5敏感性分析
在上述的分析中可以看出，若以提高人群健康寿命年为标准，四价疫苗结合 筛查是最具有成本效用的防治措施，其次是单独的筛查措施。为了敏感性分析简 洁起见，本研究将三种具体的筛查方案合一，着重分析四价疫苗结合筛查与单独 筛查这两种方案的敏感性因素。图4-5为单项敏感性分析结果：与单独筛查方案 相比，四价疫苗结合筛查的方案对筛查覆盖率、疫苗价格、疫苗覆盖率和效用贴 现率最为敏感。
EV:2708
6925
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000
图4-5・对成本效用分析的单向敏感性分析
鉴于防治策略对筛查和疫苗的覆盖率的敏感性较高，本研究对疫苗、筛査覆 盖率进行了几个方案对比的双向敏感性分析，结果如表4・6所示：1）当筛查覆 盖率高于60%时，不论疫苗覆盖率增加多少，二价疫苗结合筛查的方案并不比单 独筛查更具成本效用；2）四价疫苗结合筛查的方案始终对于单独筛查来讲具有 成本效用；3）四价疫苗始终是二价疫苗的优势策略。
表4-6疫苗、筛查覆盖率的双向敏感性分析
二价疫苗结合筛
查vs.单独筛查 四价疫苗结合筛查
vs.单独筛査 二价疫苗
vs.四价疫苗
疫苗覆盖率0.2
筛查覆盖率
02 13615.77 2708.463 Dom
04 18347.97 3197.177 Dom
0,6 Not cost effective 3898.764 Dom
0.8 Not cost effective 499L030 Dom
疫苗覆盖率0.4
二价疫苗结合筛
查vs・单独筛查 四价疫苗结合筛查
vs.单独筛查 二价疫苗
vs.四价疫苗
筛查覆盖率
0.2 13611.58 2708.463 Dom
0.4 18340.33 3197.178 Dom
0.6 Not cost effective 3898.765 Dom
0.8 Not cost effective 4991.031 Dom
疫苗覆盖率0.6
筛查覆盖率
0.2 13612.98 2708.463 Dom
0.4 18337.78 3197.178 Dom
0.6 Not cost effective 3898.528 Dom
0.8 Not cost effective 4990.643 Dom
疫苗覆盖率0.8
筛查覆盖率
0.2 13611.57
I 2708.377 Dom
0.4 18336.5 3197.058 Dom
0.6 Not cost effective 3898.588 Dom
0.8 Not cost effective 4990.741 Dom
Dom=后者是前者的优势策略
Not cost effective :前者与后者相比不具成本效用，因为其ICER大于三倍的人 均GDP （22,433国际货币）
第五章讨论
子宫颈癌是危害全世界妇女健康的第二大恶性肿瘤，发展中国家妇女受其危 害尤其严重。而随着子宫颈癌HPV病因关系的揭秘，科学进步使得人类研制出 了筛查子宫颈癌的快速检测方法和预防性子宫颈癌的有效疫苗。子宫颈癌将有望 成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治等综合措施来预防以致消除的第一个恶 性肿瘤。
宫颈癌疫苗在有些国家应用已经10年，证明安全有效。我国大陆也可能引 进HPV疫苗。从感染HPV到宫颈癌发生需约10年时间，医患均有足够的时间 阻断宫颈癌发生，所以定期行宫颈防癌筛查对宫颈癌防治十分重要。许多国家都 定制了宫颈癌防治工程及专门的法律以保障宫颈癌的免费筛查。我国作为宫颈癌 占全球1/3的国家，与2007年制定了子宫颈癌防治工程。该工程由中国医疗保 健国际交流促进会与中国初级卫生保健基金会及中华医学会妇科肿瘤分会等十 二家单位共同主办，工程为期十年。此项大型宫颈癌筛查与流行病学调查覆盖全 国十五省、约六十个县市。将使我国第一次拥有全国性的子宫颈癌流行病学权威 资料数据，从而为降低我国妇女宫颈癌的发病率与死亡率，为了妇女的健康和人 类的福祉做出重大的贡献。该工程目标(2007-2016)十年内使所覆盖人群对宫 颈癌防治知晓率达到.90%以上，十年内使所覆盖人群宫颈癌死亡率降低30%, 十年内使所覆盖人群宫颈癌发病率降低50%。2007年7月正式启动2009年，卫 生部妇幼保健与社区卫生司已发布61号文件：卫生部、财政部、全国妇联从2009 年开始实施农村妇女子宫颈癌检查(Dongyan, 2010)。
本研究通过建立决策-Markov模型，对11项宫颈癌的防治措施进行卫生经 济学评价，得岀的研究结果强调了疫苗筛查结合的有效性和重要性：两者结合的 策略明显要比单独的疫苗或者筛查更能提高人群的生命质量和健康效果。依据发 达国家和发展中国家以往的经验，单独的二级预防筛查不能起到全面减少疾病发 生率、疾病负担的作用，单独的一级预防如疫苗同样效果不佳(Liu and Feng et al.5 2013)。本文得出结果同其他国家已有的经验和经济学评价研究类似，宫颈癌筛 查联合疫苗从经济学效度来说是防治宫颈癌最有效的工具(Molassiotis and Chan et al., 2000; Liu and Feng et al., 2013; Zhao and Pan et al., 2014)o
5.1防治策略的效果(效用、效益)
本研究发现，10万人不同的防治方案可减少的累计宫颈癌发病风险 19・96%70・26%,减少的宫颈癌死亡率为22.39%〜45.46%,挽救的贴现生命年 1289〜6605/LYS ,增加的贴现QALYs为2731〜11378 ,增加的总效益为 217043259^238681665个国际货币。由此可见，开展子宫颈癌筛查或者预防性疫 苗确实能降低子宫颈癌发病风险、降低疾病负担，而且在经济上是有益的。
单独疫苗或者筛查的防治方案降低的累计宫颈癌发病风险为20%左右，而宫 颈癌疫苗与筛查相结合的防治方式可减少了累计宫颈癌发病风险40%左右。从挽 救的QAEYs来看亦是如此，尤其是四价疫苗结合筛查，因其相较二价疫苗还可 预防生殖器疣的发生，因此挽救的QALYs要显著高于其他方式。因此，从预防 宫颈癌的效果角度来说，本研究推荐二价疫苗结合筛查的方式；从增加调整质量 寿命年的效果角度来说，本研究推荐四价疫苗与筛查相结合的方式。
5.2防治策略的卫生经济学评价
5.2.1成本和效果评价
WHO对评价防治方案优劣的费用效果比的推荐是：将费用效果比与所在国 家人均国内生产总值(GDP)相比，若该干预措施CER小于所在国家人均GDP 值，则认为非常符合成本效果原则；若小于3倍GDP则认为符合成本效果原则 (WHOCHOICE)o根据2013年我国的人均GDP转化为国际货币为7477.67, 三倍的人均GDP为22,433国际货币。
本研究发现，以减少宫颈癌风险为衡量效果，11种防治方案中，除了单独
as
使用二价疫苗、四价疫苗方案外，其余9种防治方案均具有成本效果。其中筛查 方案3 （VIA）成本效果比最小，每减少一个宫颈癌患者的成本仅需62.97国际 货币。虽然VIA灵敏度和特异度相对较低，有较高的误诊率和漏诊率，但其筛 查技术价格低廉、快速可行，因此，进行成本效果分析时与其他防治方案相比， VIA在成本效果上仍具有优势。VIA肉眼观察仍然不失为经济落后地区子宫颈癌 初筛的有效手段。
然而也应该注意到，成本效果比最小的方案并不一定是最优方案，有的方案 虽然花费成本较高，但产生的效果也更好。提高效果应是医疗技术发展的根本目 的。因此，以筛査方案3为基准，对效果优于该方案并且具有成本效果的方案进 行增量分析，以选择成本效果比较低、效果更好的筛査方案。
根据增量成本效果（减少宫颈癌风险）分析的结果，不同的地区可结合其具 体经济状况选择不同的防治方案：
（1） 在资源有限的情况下，以成本效果比最小，且效益成本比最大的方案 为优，建议选择筛查方案3,即醋酸着色肉眼观察（VIA）。
（2） 在资源允许的情况下，可以考虑效果（预防宫颈癌）更好的方案，以 增量成本效果比较小的方案为优选方案，建议根据经济条件依次选择如下方案： 二价疫苗结合筛查方案3、四价疫苗结合筛查方案3、二价疫苗结合筛查方案2、 四价疫苗结合筛查方案2、二价疫苗结合筛查方案1、四价疫苗结合筛查方案1、 筛查方案2、筛查方案1。
5.2.2成本效用评价
在增量成本效用比（ICER）分析中，压在图4・4“有效线污上成本和效用从小 到大的方案分别是：筛查方案3 （VIA）、四价疫苗结合筛查方案3、四价疫苗结 合筛查方案2。如若不考虑四价疫苗，则压线的是依次是筛查方案2、二价疫苗
结合筛查方案3、二价疫苗结合筛查方案2。不同地区可以根据其不同经济水平 选择相应的方案。本研究的三种筛查方式中，筛查方式1因其ICER大于三倍 GDP从而不推荐实施。
与成本效果分析对比发现，二价疫苗因其对宫颈癌的功效更为卓越，因此二 价疫苗相比四价疫苗在预防宫颈癌的效果上更胜一筹；然而，因四价疫苗还可预 防生殖器疣，从而提高人们的生命质量，因此四价疫苗的方案均比二价疫苗的方 案更具有成本效用。该结果与新加坡的一项研究结论相似：四价疫苗成本效用优 于二价疫苗因其还可预防生殖器疣从而提高QALYs(World Health Organization, 2001)o两类疫苗各有优势，可根据不同需求选取合适疫苗。对于宫颈癌高危人 群，首先推荐使用二价宫颈癌疫苗。
结合本研究结果与其他发达国家和发展中国家已有的经验，我们不难发现， 单独依靠筛查这种二级预防策略或者单独的疫苗策略并不能充分发挥预防作用， 疫苗结合筛查的预防策略是最为有效的预防策略，该结果与几项其他国家的研究 结果相同(Diaz and Kim et al.? 2008; Canfell and Shi et al., 2011; Liu and Feng et al., 2013)o
5.3防治策略成本效用的主要因素影响
本研究发现，筛查覆盖率、疫苗价格、疫苗覆盖率、效用贴现率、筛查间隔、 费用贴现率、筛查敏感性等均会影响防治策略的成本效用。其中，筛查覆盖率、 疫苗价格、疫苗覆盖率和效用贴现率对增量成本效用比的影响最大。分析结果显 示筛查覆盖率和疫苗覆盖率的增加，防治措施的成本效用也更加；疫苗价格的增 减会直接影响防治措施的成本；效用贴现会削弱防治措施对人群的效果，贴现率 越高削弱力越强，当贴现率变小时，本研究所评价各方案的成本效用会更显优势。
宫颈癌疫苗作为防治宫颈癌一级预防的一种措施，仅仅针对预防特定类型的 人类乳头瘤病毒有效并且仅仅对尚未暴露在人类乳头瘤病毒感染风险的人群有 效。因此，宫颈癌与筛查不仅十分必要而且还需重视其人群覆盖率。目前我国的 宫颈癌筛查计划主要分地区进行尤其是在感染率高的地区进行，全国范围内的人 群覆盖率还较低，估计仅有20%左右(Shi and Chen et al., 2012)；而疫苗尚未引入 我国。借鉴其他发展中国家己有经验，疫苗覆盖率、疫苗支付能力、运输的基础 设施以及公众的可接受性等均是具有挑战性的需要考虑的因素(Jufang, 2009)。例 如，疫苗的支付能力即是一个很重要的问题：疫苗的定价、是否有政府财政补贴 等会影响疫苗的覆盖率，尤其是对于贫困人群和弱势群体而言(Shi and Kang et al., 2012)o另外，两种针对宫颈癌的预防性疫苗的使用历史尚短，其安全性和副作 用的问题虽然还未有显著的负面报道，但仍然需要全球社会的进一步关注。疫苗 的安全性和副作用同样对影响公众对疫苗的接受度和疫苗计划的可能覆盖率 (Shi and Kang et al., 2012) o
本研究的二元敏感性分析建议，当筛查覆盖率达到了 60%及以上，仅仅依靠 筛查作为防治手段也会比二价疫苗联合筛查的策略更具有成本效用0提示了目前 我国宫颈癌疫苗不可得的情况下，积极提高宫颈癌筛查的人群覆盖率也可更有效 的降低宫颈癌的患病风险。
5.4研究的局限性
目前宫颈癌疫苗尚未引入我国，针对我国人群的宫颈癌疫苗的卫生经济学评 价十分有限(Canfell and Shi et al・, 2011),而且现有的研究仅仅关注单个预防性疫 苗(多为二价疫苗)，且针对人群局限在某个地区。本研究依据我国最新的子宫 颈癌HPV感染型别流行病学研究成果(王鹤,2008; Wen, 2010)，以及基于我国人 群所获得的宫颈癌相关健康效用值，对比包括宫颈癌二价疫苗、四价疫苗和学者 公认的三种宫颈癌筛查建议方案在内的11种防治方案，联合运用决策树和马尔 科夫模型，借助计算机模拟技术进行卫生经济学评价，为我国政府制定适应不同 人群地区、经济有效的宫颈癌防治卫生决策提供有力佐证。
本研究也存在一些不足。在费用方面，本研究从消费者的角度考虑，成本测 算仅仅考虑了患者的直接医疗花费，没有考虑其他成本，如时间、交通、人员、 设备设施等；在模型设计方面，为了简化模型的考虑和有关数据的不可得，我们 并没有考虑男性群体、HPV的传染性、HPV的多重感染以及疫苗对其他癌症的 可能预防(如宫颈腺癌、外阴癌或喉乳头瘤样增生等)。本研究建立的是一个静 态单一的模型，与动态模型相比未考虑免疫屏障的作用，忽略了疫苗的群体免疫 保护作用，可能会低估了疫苗计划的整体效果、效用和效益(World Health Organization, 2001; 2013)o和现实社会的多队列人群构成存在差异，模型预测与 实际观察数据还存在一些差异，模型有效性的提高还有赖于模型方法学层面的提 升。
第六章结论
1.以三倍国民生产总值作为支付意愿的评判界值时，本研究提出的预防性 宫颈癌疫苗结合宫颈癌筛查方式非常符合成本效益原则。
2.筛查方案三即醋酸着色肉眼观察(VIA)进行宫颈癌筛查的方案适合贫穷 落后、卫生资源缺乏的地区。
3.如果经济条件允许的状况下，两种预防性宫颈癌疫苗结合筛查方案二(子 宫颈抹片细胞学检验+HPVDNA检验)可获得最佳的效果和效用。
4.二价疫苗预防宫颈癌的功效比四价疫苗更加卓越，因此宫颈癌高危人群 更建议选择二价疫苗结合宫颈癌筛查。
5.四价疫苗不仅可以降低宫颈癌的患病风险还可以预防部分生殖器疣，进 而增加更多的质量调整寿命年，因此四价疫苗比二价疫苗更具成本效用。
6.可以通过提高筛查覆盖率、提高疫苗覆盖率、降低疫苗价格等进一步改 善宫颈癌的防治效果。
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