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慢性乙型肝炎中医证型与 血清高尔基体蛋白 73 水平的关系研究
发布时间：2023-09-17 11:06
引言
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈全球趋势，是国际主要的健康问题 之一，世卫组织在2017 年全球肝炎报告中描述，到2015 年为止，全球中约有 2.57 亿慢 性HBV感染者，而每年因HBV感染引起的死亡大约有8870000人⑴。中国是HBV感 染者最多的国家，占全世界感染人口的1/3，目前我国CHB患者大约有9000万人，而 每年与HBV感染相关的死亡估算有30万人［2］。曼性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB) 的发病机制复杂，至今尚未完全阐述清楚，目前认为HBV感染触发免疫反应机制进而 导致肝细胞损伤和炎症坏死是其主要发病机制，而反复或持续性的炎症损伤是CHB患 者发展为肝硬化、肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)的重要原因［3］。
目前，抗乙肝病毒治疗仍然是阻止或延缓CHB向肝硬化、HCC进展的主要手段。 根据慢性HBV感染人体后产生的一系列动态演变特征，临床将CHB的自然病程分为免 疫耐受期、免疫清除期和免疫控制期及再活动期 4个时期，当肝组织存在明显炎症坏死 和(或)纤维化时，即疾病病程进展为免疫清除期和再活动期是启动抗病毒治疗的时机， 因此准确的评估疾病进展、肝脏炎症及纤维化情况至关重要。目前用于评估CHB疾病 病情的手段主要包括血清学指标如血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和 谷草转氨酶(aspartatetransaminase，AST)、肝脏弹性检查(Fibroscan)和肝组织病理 活检，血清ALT、AST水平是临床评估CHB病情严重程度最常见的指标，但其反映疾 病情况的准确性尚存在不足；Fibroscan检查因仪器较贵，尚未实现全面的普及；肝组织 病理活检是评判肝脏炎症及纤维化程度的唯一金标准，但其是有创性检查，可能出现相 关并发症，存在一定的风险。随着科技的进步，涌现出大量新的血清学指标，其中血清 高尔基体蛋白73 (Golgi protein 73，GP73)被认为是评估CHB病情严重程度最有潜力 的指标之一。
GP73［4］是定位在高尔基体上的一种跨膜糖蛋白。在生理情况下，GP73在人体胆管 上皮细胞中以低水平持续表达，而在肝细胞中几乎不表达［5］，当各种病因引起肝脏疾病 时， GP73 在肝细胞中的表达显著上升，明显高于正常生理水平，而在胆管上皮细胞中 的表达无明显改变［6］。既往大量研究认为血清 GP73 与肝癌发生有关，它可作为早期检 测 HCC 的血清标志物［7］，但随后的研究发现，在急性和曼性肝病患者中 GP73 表达均增 加，且血清GP73浓度升高与慢性肝病进展、肝脏炎症和纤维化有关［8-9］。Wei等人进一 步探讨了血清GP73与CHB的关系al,通过多因素logistic分析发现CHB患者血清GP73 水平与血清ALT、总胆红素（Total bilirubin, TBil）呈正相关，与血清白蛋白（Alumbin, ALB）呈负相关，与Fibroscan硬度值呈显著正相关（r=0.601,P<0.001）,同时进行ROC 分析评估血清GP73在诊断肝组织中重度炎症（Grade, G）及显著纤维化（Stage, S） 的效能性，结果表明在血清ALT正常情况，血清GP73对S>2诊断的敏感性和特异性分 别为62.5%、80.0%,对G>2诊断的敏感性和特异性分别为53.2%、80.21%,以上结果 均提示血清GP73可能是评估CHB病情严重程度及疾病进展的辅助指标。
目前，抗病毒药物包括核苷（酸）类似物（nucleos（t）ide analogues, NAs）和干扰 素两类，是目前最有效的治疗方法，但均存在不足之处，例如口服NAs治疗需要长期 服药，有产生耐药的可能，干扰素治疗可能出现乏力、粒细胞降低等不良反应。中医通 过辨证施治在改善症状、抗肝纤维化、提高机体免疫等方面有其独特优势，现代研究证 实中西医结合治疗慢乙肝在提高疗效、缓解症状、改善预后及减少药物不良反应等方面 均更优越，将成为一种趋势，姜付泉［"I等人的研究表明CHB患者采用恩替卡韦片联合 黄芪化纤汤治疗比单用恩替卡韦片，在提高疗效、改善肝功能、改善症状、降低肝纤维 化、提高免疫及降低不良反应上更有优势。杨小容I】2］等研究证实聚乙二醇干扰素a-2b（派 格宾）配合中医疗法可以提高干扰素抗病毒疗效，并降低不良反应。朱梦佳［13］等人通过 Meta分析证实恩替卡韦联用小柴胡汤可以促进HBVDNA转阴，提高CHB患者的 HBeAg 血清学转换率。
中医治疗是根据患者发病诱因、症状表现以及疾病的发展等进行综合评判、辨证施 治，辨证是中医治疗疾病的前提与核心。现代研究表明CHB中医证型与临床指标存在 一定关联性［i4-i5］,不同CHB中医证型的血清ALT水平、Fibroscan硬度值及肝组织病理 分级均存在显著性差异，以湿热中阻证患者的血清ALT水平最高，瘀血阻络证患者的 Fibroscan硬度值最高，且肝组织纤维化分期以S4为主，其他4种证型的肝纤维化程度 较轻，均以S2为主，以上结果提示中医证型与部分临床指标密切相关，结合临床指标 来分析辨证，可能可以进一步优化中医辨证的准确性。
综上，一方面，本课题进一步完善血清 GP73 与临床检查指标的关系研究，探讨血 清GP73作为评估CHB疾病病情进展辅助指标的价值；另一方面，分析CHB不同中医 证型与血清GP73水平的关系，进一步探索CHB中医证型与现代医学指标之间的规律, 为中医辨证的客观化做一探索性基础研究，同时将临床指标与中医证型相结合，对 CHB 患者病情做出综合性的评估，更有利于及时把握治疗时机和选择优化的治疗方案，评判 患者的预后，为中西医结合诊治CHB开辟新的途径或方向。
临床资料与方法
1研究设计
本课题是一项横断面研究、观察性研究。
2研究对象 研究的对象为2020年3月至2021年3月期间在厦门市中医院肝病中心住院且符合 纳入标准的CHB患者210例,并选取同时段本院体检中心30例健康体检者作为对照组。
本研究已通过厦门市中医院医学伦理委员会的伦理审查， 伦理受理号： 2021-X062-01 。
3诊断标准
3.1西医诊断标准
参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［3］，须同时满足以下4项：
（1） 血清HBsAg水平持续阳性6个月以上；
（2） 血清 HBeAg 阳性或阴性；
（3） 血清HBVDNA阳性；
（4） 血清 ALT 持续或反复异常，或者肝组织病理活检提示有明显炎症和（或）纤 维化（ >G2/S2）。
3.2中医辨证分型标准
本课题的中医辨证是参照《慢性乙型肝炎中医诊疗指南（2018年版）》［16］的辨证 标准（见附录A）进行。请2位副主任医师对纳入本课题研究的210例CHB患者进行 独立辨证，假若两位医师的辨证结果相一致，即确定为该证型；若两位辨证的结果不相 同，则由事先拟定的经验丰富的主任医师重新辨证，最终由3位医师共同讨论后确定证 型。
4纳入标准：
4.1CHB 组
同时满足以下4项：
（1）自愿参加本课题研究，并签署了《参加“慢性乙型肝炎中医证型与血清高尔 基体蛋白73水平的关系研究”知情同意书》（见附录B）；同时已同意行肝穿刺活检 术，并且签署了《肝活检同意书》(见附录 C)；
(2)符合上述西医诊断标准；
(3)年龄在18〜65岁之间；
(4)入组前半年内未接受过免疫调节、保肝降酶、抗肝纤维化、抗病毒及中医药 等治疗。
4.2对照组
(1)自愿参加本课题研究，并签署了《参加“曼性乙型肝炎中医证型与血清高尔 基体蛋白 73 水平的关系研究”知情同意书》(见附录 B)；
(2)年龄在18〜65岁之间；
(3)无脑、心、肝、脾、肺、肾等曼性疾病史，无乙肝、结核等传染病史，无急、 曼性感染(包括各种细菌、病毒、真菌等病原体所致)，非妊娠或者哺乳状态，各项检
验及检查结果均正常者。
5排除标准：
有以下任意一项者即排除：
( 1)存在有其他肝炎病毒感染者或人免疫缺陷病毒( Human immunode ficiency virus，HIV)感染者；
(2)存在有其他因素(包括代谢性、酒精性、药物性或自身免疫性及其他病原体感 染等)导致的肝损害者；
(3)存在有其他系统疾病如血液系统或呼吸系统、循环系统、内分泌系统、泌尿 系统或风湿免疫性疾病、精神或神经疾病或其他消化系统疾病；
(4)妊娠期或者哺乳期患者；
( 5)疾病已发展为肝衰竭、肝硬化失代偿期或肝癌者；
(6)因证候相兼或缺失，难以辨明其证型者；
( 7)资料不全或者经判定认为不适合入组者。
6检测指标及检测方法
6.1 肝功能检测
血清 ALT、 AST 水平：使用购自贝克曼库尔特公司的全自动生化分析系统检测。
6.2血清 HBVM 检测
血清HBsAg水平：用罗氏公司的E601电化学发光检测系统检测。
6.3—血清HBV DNA水平检测
血清HBVDNA水平：用罗氏LightCycler 480实时荧光定量聚合酶链式反应系统测 定。
6.4肝穿刺活检
在患者知情同意并签署《肝活检同意书》（见附录C）后，局麻下行彩超引导下快 速肝穿刺活检术，将获取的组织进行石蜡包埋、连续切片处理后，再采用苏木精-伊红 染色、网状纤维嗜银染色法进行病理诊断。根据2000年我国制定的《病毒性肝炎防治 方案》［19］中的标准对CHB患者的肝组织进行肝组织炎症坏死分级（G）和纤维化分期
（S）（见附录D）。
6.5血清 GP73 定量水平检测
6.5.1收集外周血清标本
采集患者行肝穿活检术当天静脉血5ml用于检测血清GP73定量水平；将全血标本 在室温下放置2小时至全血自然凝固、析出血清；放于4°C的离心机，约1000g离心 20分钟，取上层血清1.5ml；做好姓名及住院号等标记，存放在-80°C冰箱。
6.5.2检测血清GP73定量水平
使用人GP73试剂盒（购自上海酶联生物技术有限公司），根据商品说明书进行操 作检测，采用酶标分析仪Rayto RT-6100进行检测。
7统计分析方法
用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。
描述计量资料，符合正态分布用均数±标准差表示；不符合正态分布则用中位数、 四分位数表示。分析两组计量资料，若两组数据均符合正态分布，用两独立样本t检验, 否则用 Mann-Whitney U 秩和检验。分析多组计量资料，当各组数据均为正态分布，若 同时满足方差齐时用LSD或SNK检验，否则用Games-Howell秩和检验；当任一组数 据不符合正态分布，用 Kruskal-Wallis 秩和检验，如果差别有统计学意义，进一步两两 比较。分析计数资料，双向无序的RxC表，根据样本量及理论频数，选择Pearsonx2检 验或FisheF S确切概率法检验；单向有序的RxC表资料，选择Kruskal-Wallis秩和检验。 进行相关性分析时，若两组计量资料均符合正态分布，用Pearson相关分析；存在任一 组不符合正态分布或者为等级资料，用 Spearman 等级相关分析。
检验水平选取*0.05, P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1一般资料
1.1连续型变量的统计描述
连续型变量的统计描述方法：对照组的血清GP73水平和CHB组不同中医证型患 者的血清 ALT、AST、HBsAg、HBV DNA、GP73 水平若为正态分布，用均数±标准差 表示，若不符合正态分布则用中位数、四分位数表示。
1.2 CHB 组和对照组的年龄、性别分布情况
如表1-1、图1-1所示，在本课题中，CHB组纳入210 例,年龄S30岁共有66例，＞30 岁共有144例；其中有男性133例，女性77例。对照组纳入30例，年龄S30岁共有13 例，＞30岁共有17例；其中有男性18例，女性12例。经统计学分析，CHB组和对照 组的年龄分布差异无统计学意义（才=1.685, P=0.194），CHB组和对照组的性别分布 差异也无统计学意义（才=0.125，P=0.724）。
表 1-1 CHB 组和对照组的年龄、性别分布情况
CHB 组
(n=210) 对照组
（n=30）
年龄a <30岁 66 13
(n) >30 岁 144 17
性别b 男 133 18
(n) 女 77 12
注 a： Z2=1.685，P=0.194。
注 b： Z2=0.125，P=0.724O
图 1-1 CHB 组患者年龄、性别分布柱形图
1.3 CHB 组患者中医证型的分布
如表1-2、图1-2示，本课题纳入的210例CHB患者中，肝郁脾虚证79例、肝胆 湿热证65例，约占总样本例数的2/3，其余3种证型例数较少，分别为：肝肾阴虚证27 例、瘀血阻络证21例、脾肾阳虚证18例。肝郁脾虚证与肝胆湿热证两个证型的例数最 多，分别占37.62%、30.95%,为CHB的主要证型。
表1-2 CHB组患者中医证型的分布情况
证型 n (例) ％
肝郁脾虚证 79 37.62
肝胆湿热证 65 30.95
肝肾阴虚证 27 12.86
瘀血阻络证 21 10.00
脾肾阳虚证 18 8.57
图1-2 CHB 组患者中医证型的比例分布情况
1.4 CHB 患者不同中医证型的性别、年龄分布
如表1-3示，本课题纳入210例CHB患者，经统计分析，不同中医证型CHB患者 的性别分布差异无统计学意义(x2=5.156, P=0.272)。不同中医证型CHB患者的年龄 分布差异亦无统计学意义(x2=6.870, P=0.143)。
表 1-3 CHB 不同中医证型性别、年龄分布情况
肝郁脾虚证 肝胆湿热证 肝肾阴虚证 瘀血阻络证 ( n=79 ) ( n=65 ) ( n=27 ) ( n=21 ) 脾肾阳虚证
( n=18 )
肝郁脾虚证
(n=79) 肝胆湿热证
(n=65) 肝肾阴虚证
(n=27) 瘀血阻络证
(n=21 ) 脾肾阳虚证
(n=18)
男 43 43 18 16 13
性别 a (54.43) (66.15) (66.67) (76.19) (72.22)
[n(%)] 女 36 22 9 5 5
(45.57) (33.85) (33.33) (23.81) (27.78)
年龄b <30 岁 23 28 7 4 4
(29.11) (43.08) (25.93) (19.05) (22.22)
[n(%)] >30 岁 56 37 20 17 14
(70.89) (56.92) (74.07) (80.95) (77.78)
注 a：F=5.156, P=0.272o
注 b：F=6.870, P=0.143。
2中医证型与血清 ALT、AST 水平的关系
如表2-1示，本课题纳入210例CHB患者，经统计分析，CHB患者不同中医证型 中，血清ALT水平的分布差异有统计学意义(Z=24.327, P<0.001),两两相比，肝胆 湿热证与肝郁脾虚证(P=0.033)、脾肾阳虚证(P<0.001)的差异有统计学意义。
CHB患者不同中医证型中，血清AST水平的分布差异有统计学意义(Z=21.404, P<0.001),两两相比，脾肾阳虚证与肝郁脾虚证(P=0.035)、肝胆湿热证(P=0.046)、 瘀血阻络证(P<0.001)的差异有统计学意义。
表2-1 CHB患者不同中医证型血清ALT、AST水平分布情况
肝郁脾虚证 肝胆湿热证 肝肾阴虚证 瘀血阻络证 脾肾阳虚证
ALTa 61.0 124.0 59.0 63.0 31.5
(IU/L) (44.0-121.0) (55.5-180.0) (29.0-195.0) (40.0-124.5) (19.8-58.5)
ASTb 36 57 34 40 27
(IU/L) (29.0-66.0) (35.0-84.0) (23.0-73.0) (28.0-85.0) (18.8-34.3)
注 a：Z=24.327， P<0.001。
注 b：Z=21.404， P<0.001。
3中医证型与血清 HBsAg 、HBV DNA 水平的关系
如表3-1示，本课题纳入210例CHB患者，经统计分析，CHB患者的不同中医证
型中，血清HBVDNA水平分布差异有统计学意义(Z=76.243, P<0.001),两两相比,
脾肾阳虚证分别与肝郁脾虚证(P=0.002)、肝胆湿热证(P<0.001)、瘀血阻络证(P<0.001) 的差异有统计学意义，肝肾阴虚证分别与肝郁脾虚证(P<0.001)、肝胆湿热证(P<0.001) 的差异有统计学意义。
CHB患者的不同中医证型中，血清HBsAg水平分布差异有统计学意义(Z=40.196, P<0.001),两两相比，肝郁脾虚证分别与肝肾阴虚证(P<0.001)、脾肾阳虚证(P=0.014) 的差异有统计学意义；肝胆湿热证分别与肝肾阴虚证(P<0.001)、瘀血阻络证(P=0.013)、 脾肾阳虚证(P=0.003)的差异有统计学意义。
表3-1 CHB患者不同中医证型HBsAg水平、HBVDNA水平分布情况
肝郁脾虚证 肝胆湿热证 肝肾阴虚证 瘀血阻络证 脾肾阳虚证
HBV DNAa 7.45 7.67 5.05 6.05 3.25
(log10 IU/mL) (5.87-8.06) (6.51-8.04) (4.01-5.43) (4.71-7.51) (2.27-3.95)
HBsAgb
(IU/mL) 8391.53 12201.80 1296.45 2156.95 1386.49
(1748.90- (2904.53- (352.16- (910.42- (788.03-
34790.20) 38145.82) 2920.77) 5763.94) 4695.91)
注 a:Z =76.243 ，P <0.001。
注 b: Z =40.196 ， P<0.001 。
4中医证型与肝组织病理学的关系
如表4-1示，本课题纳入210例CHB患者，经统计分析，不同中医证型的CHB患 者，肝组织炎症坏死分级分布差异有统计学意义(x2=11.719, P=0.02)。
不同中医证型的CHB患者，肝组织纤维化分期分布差异有统计学意义(x2=84.435,
P<0.001)。进一步两两比较:瘀血阻络证与肝郁脾虚证(P<0.001)、肝胆湿热证(P<0.001)、 肝肾阴虚证(P<0.001)、脾肾阳虚证(P<0.001)的差异有统计学意义。
表 4-1 CHB 患者不同中医证型肝组织炎症分级、纤维化分期的分布情况
肝郁脾虚证 肝胆湿热证 肝肾阴虚证 瘀血阻络证 脾肾阳虚证
<2 12 3 0 0 3
Ga ( 15.19% ) (4.62%) (0.00%) (0.00%) ( 16.67%)
>2 67 62 27 21 15
(84.81%) (95.38%) (100.00%) (100.00%) (83.33%)
<2 72 56 24 2 18
Sb ( 91.14%) (86.15%) (88.89%) (9.52%) ( 100.00% )
>2 7 9 3 19 0
( 8.86% ) (13.85%) (11.11%) (90.48%) (0.00%)
注 a：x2=11.719, P=0.02。 注 b：x2=84.435, P<0.001。
5CHB 组与对照组血清 GP73 水平的比较
如表5-1示，本课题纳入210例CHB患者和30例健康者，经统计分析，血清GP73 水平在CHB组与对照组中的分布差异具有统计学意义(P<0.001)oCHB组的血清GP73 水平显著高于对照组。
表 5-1 血清 GP73 在 CHB 组和对照组的分布情况
组别 n GP73(ng/mL)
CHB 组 210 13.49±3.25
对照组 30 1.37±0.50
注：t'=50.032, P<0.001。
6中医证型与血清 GP73 水平的关系
如表6-1、图6-1示，本课题纳入210例CHB患者，经统计分析，CHB的不同中医 证型患者，血清GP73水平分布差异有统计学意义(Z=51.175, P<0.001),两两比较： 肝胆湿热证分别与肝郁脾虚证(P=0.001)、肝肾阴虚证(P=0.034)、脾肾阳虚证(P=0.002) 三组间的差异有统计学意义；瘀血阻络证与肝郁脾虚证(P<0.001)、肝胆湿热证 (P=0.036)、肝肾阴虚证(P<0.001)、脾肾阳虚证(P<0.001)各组间的差异均有统计 学意义。
表5-1 CHB患者不同中医证型血清GP73分布情况
组别 n 血清GP73 (ng/mL)
肝郁脾虚证 79 12.25(10.15-14.65)
肝胆湿热证 65 15.40(12.13-16.63)
肝肾阴虚证 27 12.50(10.25-14.20)
瘀血阻络证 21 17.55(15.53-19.48)
脾肾阳虚证 18 11.40(9.55-13.95)
注:Z=51.175, P<0.001。
图6-1 CHB患者不同中医证型血清GP73分布情况
7血清 GP73 与临床指标的研究
7.1血清GP73水平与ALT水平的关系
如表7-1示，本课题纳入210例CHB患者，按照不同ALT水平进行分组，经统计
分析，不同ALT水平，患者血清GP73水平的分布差异有统计学意义(Z=0.309,P<0.001)。
表 7-1 不同 ALT 水平患者血清 GP73 水平的分布情况
GP73 水平( ng/mL)
ALT<2 12.80(10.80-15.50)
ALT (xULN IU/L ) 2<ALT<5 14.80(11.50-16.43)
ALT>5 16.40(12.96-19.43)
注：Z=0.309, P<0.001o
7.2 血清GP73水平与HBsAg、HBVDNA的关系
如表7-2示，本课题纳入210例CHB患者，经统计分析，血清GP73水平与HBV DNA
水平(f=0.135, P=0.027)成正相关关系。与HBsAg水平(P=0.118>0.05)无相关性。
表7-2血清GP73水平与HBsAg、HBVDNA的关系
GP73(ng/mL)
等级相关系数( r) P
HBsAg( IU/mL) 0.108a 0.118
HBV DNA
( log10 IU/mL) 0.135b 0.027
注 a:r=0.108，P=0.118o
注 b:r=0.135，P=0.027o
慢性乙型肝炎中医证型与血清高尔基体蛋白73水平的关系研究
—7.3—血清GP73水平与肝组织炎症分级、纤维化分期的关系
由表7-3示，本课题纳入210例CHB患者，按肝组织炎症分级、纤维化分期进行 分组，经统计分析，不同肝组织炎症分级，血清GP73水平的分布差异有统计学意义 (F=15.535, P<0.001),进一步相关分析，血清GP73水平与肝组织炎症坏死分级成正 相关 &=0.393, P<0.001)。
不同肝组织纤维化分期，血清GP73水平的分布差异有统计学意义(F=13.296, P<0.001),进一步相关分析，血清GP73水平与肝组织纤维化分期成正相关(r=0.376, P<0.001)。
表 7-3 GP73 水平与肝组织炎症坏死分级、纤维化分期的关系
分级 n GP73(ng/mL) F/P r/P
G1 17 11.57±3.08
G G2 150 13.00±2.96 15.535a/<0.001 0.393c/<0.001
G3 39 15.70±2.94
G4 4 18.91±2.11
S0 4 9.36±2.87
S1 169 13.05±3.01
S S2 15 13.94±2.35 13.296b/<0.001 0.376d/<0.001
S3 9 16.03±2.96
S4 13 18.23±2.12
注 a:F=15.535， P<0.001。 注 b:F=13.296， P<0.001。
注 c:r=0.393， P<0.001。 注 d:r=0.376， P<0.001。
讨论
1中医对 CHB 认识
1.1 CHB 中医源流及病因病机
祖国医学将CHB归为瘟疫病范畴，明代医家吴有性在其专著《瘟疫论》I"］中提出， 瘟疫因感杂气而致，是一种传染性疾病，而杂气有别于“六淫”——非风非寒非暑非湿， 有“专入某脏腑经络”的特性。HBV是一种嗜肝病毒，CHB因感受疫毒邪气（HBV） 而发病，具有强烈的传染性，故属于瘟疫病类，但古籍中并无对“CHB”病名的定义， 根据其在临床上的证候表现，常将其归纳在“黄疸”“胁痛”等范畴，中医经典医古文 中对其叙述有《灵枢•脉经》：“是主脾所生病者，…黄疸，不能卧”；《景岳全书》 记载“黄疸之论，古人多言为湿热，……阳黄证，因湿热多成热，热则生黄，此所谓热 证也……阴黄证，则全非湿热，而总由气血之败……”；《素问•热论篇》云“三日少 阳受之，少阳主胆……故胸胁痛…” ［I8-】9】。上述中医病名可以反映CHB疾病过程中某 个阶段的表现，并不能全部反映其本质特性，现代医学为了规范中医疾病诊断， 1997 年在国家制定的《中医临床诊疗术语》中，将慢性乙型病毒性肝炎定义为肝著（着）， 之后肝著（着）病名持续沿用至今。
中医认为正气与邪气的相互博弈是疾病的发生的基本原理，一方面，正气不足卫外 不固，外在邪气乘虚而入，如《灵枢•百病始生》述：“风雨寒热，不得虚，邪不能独 伤人。……盖无虚，故不能独伤人。……两虚相得，乃客其形”。另一方面，正气虚弱， 内生“风、寒、湿、燥、火”五邪，如《灵枢•口问》言：“故邪之所在，皆为不足”。 CHB 中医病因病机虽复杂，但无外乎为“正、邪”两种因素。孙龙［20］总结了现代各个医 学大家观点，将CHB的病机概括为“正虚邪恋”，“正虚”表现在脾肾两脏亏虚，正 气生成不足无力抗邪，“邪恋”表现在湿热毒邪侵袭，胶着难解，损肝及脾，继而伤及 阴阳气血，病势迁延发展成慢性疾病过程。童光东［21】等人认为“虚、毒”是CHB的最 本质病机。为了规范中医中药对CHB的诊断与治疗，《慢性乙型肝炎中医诊疗指南（2018 年版）》对 CHB 的中医病因病机进行总结，最终归纳为：湿热疫毒之邪内侵，当人体 正气不足抗邪无力而发病，常因外感邪气、情志内伤、饮食不节、劳倦耗伤而诱发，其 特点是湿热疫毒隐伏血分，湿热郁蒸中焦，侵及肝胆，进而引发胁痛、纳呆厌油、口苦 口黏、尿黄等“湿热蕴结”之证；湿邪重着粘滞，阻碍气机则导致肝疏泄功能失调，肝 气郁结，因“五脏有病则各传其所胜”，肝郁则伤脾，叶天士的“木能疏土而脾滞以行” 亦说明此道理，又因脾为土脏，易受湿邪侵袭，损及脾阳，医籍记载“湿喜归脾者，与 其同气相感故也”，故脾阳虚衰不仅引起湿浊内困，还易引起外湿侵袭，湿邪困脾影响 中焦气机升降功能，相反，中焦气机不畅又影响肝之疏泄，肝脾失和而引发“肝郁脾虚 证”，临床表现为乏力、情志不畅、便溏等症状；肝肾同源，湿热疫毒郁久化热伤阴， 肝火过旺，煎熬肾阴，水不涵木而发为胁痛隐隐、腰膝酸软、五心烦热等“肝肾阴虚” 之证；又因“阴损及阳”或者素体脾肾亏虚，而发为“脾肾阳虚”之证，临床表现为畏 寒肢冷、食少脘痞等症状；叶天士指出“初病在气在血，久病入络入血”，随着疾病的 进展，痰瘀疫毒互结滞于肝络，发为“瘀血阻络”之证，症见两胁刺痛、面色黧黑等［16］。
1.2 CHB 中医证型的研究现状
过去大量文献研究中，CHB中医证型杂乱无章，尚没有统一的辨证标准，2018年 中华中医药学会按照循证医学原理总结归纳相关临床研究文献，最终将CHB中医证型 分为五种：肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证［16］，之后 的研究皆以此为统一辨证标准。许方沥［22］检索了 1997-2007年间有关CHB中医证候分 布的相关文献，建立文献评价表，通过分析6800例CHB患者总结出CHB证候分布规 律与上述证型基本相同，其中肝郁脾虚证(32.22%)、湿热内蕴证(26.63%)为慢乙肝 的临床主要证型。该结论与本课题研究结果大致相同。
本课题共纳入210例CHB患者，分析了 CHB各个中医证型的分布情况，结果显示 肝郁脾虚证与肝胆湿热证占比较高，分别为37.62%、 30.95%，其他证型的病例人数均 较少，所占比例由高到低依次为肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证，本研究结果的 大部分病例处于疾病的初期阶段，考虑与以下因素有关，一方面随着医疗技术水平的进 步，大多数疾病在早期即被发现，能早诊断早治疗，另一方面，人文素质的提高，大部 分人群意识到疾病防治的重要性，能做到定期随访复查，及时发现疾病的发生与进展， 如肝脏炎症的发生或肝纤维化的进展，做到及时的抗病毒治疗。我们进一步分析了中医 证型与性别、年龄的关系得出，CHB不同中医证型的性别和年龄分布差异均无统计学 意义，但可以发现，在本研究的各个证型中，男性人数均多于女性。从社会角度出发， 可能与男性面临更大的生活压力有关，同时吸烟、饮酒等不良习惯也可能是重要的影响 因素，从而也印证了 CHB “常因外感邪气、情志内伤、饮食不节、劳倦耗伤而诱发”
的中医发病机理。
1.3 CHB 中医证型与检查指标的研究
中医治疗常根据患者发病诱因、症状表现以及疾病的发展等进行综合评判、辨证施 治，辨证是中医治疗疾病的前提与核心。随着科技的发展及对CHB中医证型现代化研 究的深入，越来越多的依据表明CHB中医证型与肝功能、乙肝病毒学指标、肝组织病 理等临床检查指标存在相关性［23-26］，结合现代医学指标来分析辨证可能可以进一步优化 中医辨证的准确性，因此，本课题进一步探讨CHB中医证型与现代医学指标间的联系， 期待为中医辨证的客观化做一探索性基础研究。
1.3.1CHB 中医证型与肝功能的研究
临床上，ALT、AST是临床上反应肝组织损伤情况最常用的指标。ALT主要分布在 肝, AST分布以心为主，然后在肝，当各种原因引起肝细胞受损，细胞膜的通透性增加 时，ALT、AST则释放入血，表现出肝功能的异常。因有80%的AST在线粒体中，当 肝细胞发生严重损伤累及线粒体时，大量AST才会释放入血，又因AST的半衰期为17h 较ALT （半衰期47h）短，故ALT在反应肝功能损伤时较AST敏感。雷长国等［27］人分 析了 120例CHB患者5种中医证型与肝功能指标之间的关系，结果显示湿热中阻证患 者的ALT、AST水平均为最高，与其他4组相比，差异有统计学意义（P<0.05）,而在 脾肾阳虚证中血清ALT、AST水平均较低，考虑湿热中阻证患者肝脏炎症反应最明显， 脾肾阳虚证患者疾病已发展至后期阶段，正气已虚，驱邪无力，反应在肝功能上则表现 为 ALT、 AST 水平的升高不明显。唐亦非等［15］人的研究结果与前面所述一致，湿热中 阻证患者的ALT、AST水平最高，且与肝郁脾虚证组的差异有统计学意义（P<0.05）。
本研究统计分析结果显示，不同中医证型的CHB患者，血清ALT、AST水平分布 具有差异性，其中肝胆湿热证患者血清ALT、AST水平最高，其次是瘀血阻络证，而脾 肾阳虚证患者血清ALT、AST水平均较低，与卓锦蓝［28］研究结果一致。考虑肝胆湿热 证患者正气尚足，可与邪气相抗衡，此时，正邪剧烈交争，临床表现则以实证为主，从 西医角度分析，肝胆湿热证患者处于疾病初期阶段，机体免疫力尚正常，有强大的能力 清除乙肝病毒，又因CHB病毒存在肝细胞内，在清除病毒的同时，必然会引起肝细胞 损伤，在临床上常表现为血清ALT和AST水平的明显升高，肝脏损害较重；瘀血阻络 证者为邪气盛而正气渐虚阶段，正气不足以驱邪外出，疫毒邪气滞留血脉，胶着难解， 日久必导致机体气血阴阳紊乱，脏腑功能失调，肝脏疾病逐渐加重；脾肾阳虚证者病程 已发展至后期，正气已虚，机体免疫力不足以清除乙肝病毒，表现为血清ALT、AST 的升高反而不明显。
1.3.2CHB 中医证型与乙肝病毒学指标的研究
血清HBsAg、HBVDNA水平是反应乙肝病毒复制能力及活跃程度的重要指标，是 启动抗病毒治疗的依据之一，在CHB患者抗病毒治疗过程中，血清HBsAg和HBVDNA 也是评价和判断治疗效果的可靠指标［29］。王晓忠等［30］人的研究提示CHB患者血清 HBsAg定量水平与中医证型具有一定关联性，在不同证型中血清HBsAg定量水平分布： 肝郁脾虚证＞肝胆湿热证＞瘀血阻络证＞肝肾阴虚证＞脾肾阳虚证，表明肝郁脾虚证、肝胆 湿热证患者病毒复制水平较高。朱初良等［31］人的研究得出CHB中医证型与病毒复制状 态高低有着一定的关系，血清HBsAg和HBVDNA水平在肝胆湿热证和肝郁脾虚证2 组中较高，与其他证型比较，差异有统计学意义（P＜0.05）,提示CHB初期阶段治疗 时应侧重于清利湿热或疏肝健脾。郭慧娟等［32］人的研究显示湿热内蕴型患者血清HBV DNA水平最高，病毒复制能力最强，考虑湿热因素与HBV复制的活跃程度相关，今后 有待进一步深入研究。
本研究统计分析结果显示，在CHB患者的各个证型中，血清HBsAg、HBVDNA 水平分布均存在差异，且差异有统计学意义，表明CHB患者不同中医证型的病毒复制 水平不同，其中肝胆湿热证患者的血清HBsAg、HBVDNA水平最高，其次是肝郁脾虚 证，以脾肾阳虚证患者的血清HBVDNA水平最低，中医证型是疾病演变在不同阶段呈 现出的不同病理状态，推测CHB患者病毒复制能力与疾病进程相关，随着疾病发展， 病毒复制能力逐渐减弱，这与中医“正气”在疾病过程中的变化相一致，表明CHB初 期，邪气盛而正气未虚，正邪剧烈交争，后期则表现为正虚邪恋，上述结果提示临床上 对于 CHB 初期患者，在抗病毒治疗的同时，可配合中医药清热疏肝以祛邪，对于病程 已发展至后期患者，可适当配合扶正治疗，从而提高临床疗效。
1.3.3CHB 中医证型与肝组织病理的研究
临床上用于评估CHB患者炎症及纤维化情况的指标越来越丰富，但肝组织穿刺活 检仍是评判疾病严重程度的金标准，因此，探究CHB中医证型与肝组织病理的关系对 临床工作有一定的价值。刘丽丽团队［呵分析了 CHB患者中医证型与肝组织病理的关系， 结果提示肝郁脾虚证和湿热中阻证患者属病变早期，大部分患者的肝组织炎症和纤维化 水平较轻，主要以G1〜2、S1〜2为主，但从研究结果中可以发现，仍有1/3湿热中阻 证患者的炎症程度较高，炎症分级为G3；瘀血阻络证患者肝组织炎症分级集中在G4, 纤维化分级以S3〜4为主，属病变后期，表明CHB的中医证型不同，其肝组织炎症分 级（G）、纤维化分期（S）有明显差异。朱肖鸿等［34］人通过回顾性研究，分析了 407 例 CHB 患者中医证型与肝组织病理的关系，结果表明肝郁脾虚证肝组织炎症分级较低， 以 G0〜1 为主；肝郁脾虚证和湿热中阻证处于肝组织纤维化病变早期，以 S0~S1 为主， 瘀血阻络证则为纤维化病变中晚期，以S2~S4为主，表明从肝郁脾虚、湿热中阻发展到 瘀血阻络，疾病在逐步进展，分析CHB的中医证型与肝组织病理学变化间的规律，可 能更好的综合评估CHB病情，及时把握治疗时机。
本研究结果显示，不同中医证型的CHB患者肝组织炎症坏死分级分布不同，其中 肝胆湿热证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证患者肝组织炎症较高，几乎以G>2为主，考虑肝 胆湿热证患者湿热疫毒初入体内，正气奋起抗邪，反应剧烈，故肝损害程度较高；肝肾 阴虚证、瘀血阻络证患者疾病发展至后期，正气渐虚，邪气滞留血脉反复侵袭肝脏，表 现出肝组织病理炎症水平较高，提示在治疗过程中，肝肾阴虚证和瘀血阻络证患者在抗 邪的同时应辅以益气养阴养血等；不同中医证型的CHB患者肝组织纤维化分期分布存 在差异，以瘀血阻络证患者纤维化水平为最高，极大部分患者处于中重度纤维化状态， 久病入络，此时患者正气已虚，疫毒邪气滞留体内，正邪胶着难解，故针对瘀血阻络证 患者，在积极抗病毒治疗同时，仍需要严密监测，及时发现疾病的新进展，及时给予干 预措施，延长生存时间。
2GP73 的研究现状
2.1GP73 的概述
GP73 是一种完整的跨膜蛋白，定位在高尔基体上，研究发现在正常肝脏中， GP73 在胆管上皮细胞中以低水平持续表达，而在人体肝细胞中几乎不表达［4］。 Kladney 等［35］ 人的研究发现，无论在病毒性肝病（HBV、HCV）还是非病毒性肝病（酒精性肝病、自 身免疫性肝炎）患者中，肝细胞GP73表达水平均显著增加，并通过蛋白免疫印记法进 一步证实了上述结论，在各类肝脏疾病中，均出现肝细胞的GP73表达上调，而胆管上 皮细胞GP73表达无明显变化。Iftikhar的研究团队［36］也发现在急、慢性肝病中，均出现 肝细胞中GP73的过表达，提出了引起肝细胞中GP73表达上调的两种可能机制：一种 是在急性肝细胞损伤时触发，另一种是在慢性肝病进展过程中，由星状细胞激活而触发。 Maitra等］人的研究发现GP73在肝窦内皮细胞中的表达，表明活化的星状细胞可能是 这种蛋白的潜在来源。既往研究已证明GP73在各种急、慢性肝病中均过表达，提示GP73 并不能区分各种急、慢性肝病的病因，但其是评估肝脏疾病病情严重程度或分期的潜在 标志物之一。
既往大多数文献［38-41］报道血清GP73可能是HCC的血清标志物，可以提高HCC的 诊断率，其诊断效能优于传统的指标甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP） ［42］,联合血清 GP73 和 AFP 的诊断模式更有可能提高肝癌的检出率［43］。但此观点仍然存在许多争议， 后续有学者研究显示血清 GP73 水平在肝癌和肝硬化组之间没有显着差异，肝硬化肝癌 患者的血清GP73水平高于非肝硬化肝癌患者，考虑大多数HCC病例都是从肝硬化发 展而来的，表明在HCC患者中观察到的血清GP73升高可能与肝硬化背景有关［44-45］。随 着对GP73研究的深入，血清GP73与非酒精性脂肪肝（NAFLD）、丙型肝炎等慢性肝 病的关系探究陆续被报道。有学者的研究显示，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中， 血清GP73水平随着的肝组织炎症和纤维化程度的加剧而升高，在诊断NASH患者肝脏 中重度炎症活动（GN2）时较血清ALT、AST优越［力-47】，考虑血清GP73水平可以反映 NASH患者的肝损伤情况，是评估病情严重程度的优秀指标。血清GP73与丙型肝炎病 毒（HCV）感染的关系研究亦显示，在慢性丙肝患者中，血清GP73水平与ALT、AST 水平呈显著正相关，并随着肝组织炎症及肝纤维化的进展而升高，在诊断肝脏坏死性炎 症分级（GN2）方面与血清ALT和AST相当，表明血清GP73是评估慢性HCV感染患 者肝脏损伤程度的辅助指标［48-50］。故血清GP73是评估肝病病情重要的新辅助指标之一。
2.2 GP73与CHB的关系研究
目前在肝细胞癌、非酒精性脂肪肝、丙型肝炎等相关的研究中均提示血清GP73水 平可以反映肝脏炎症坏死和纤维化情况，是评估慢性肝病病情严重程度及预判疾病进展 的重要指标。考虑血清GP73在CHB患者中是否具有上述同样的价值，本课题进一步 完善血清GP73水平与临床检查指标的关系研究，探讨血清GP73作为评估CHB疾病病 情进展辅助指标的价值。
目前，血清 GP73 与 CHB 的研究相对较少，相关机制尚不完善。一项研究［51］显示， 在轻度、中度、重度CHB患者、肝硬化失代偿期（HBV-DLC、患者和乙型肝炎相关的 慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中，血清GP73水平逐渐升高，并与疾病进展呈正相关 （r =0.677, P<0.001）,通过分析血清GP73水平与CHB患者临床指标的关系发现，当 ALT>40IU/L 时，血清 GP73 水平与 ALT(r=0.498， P<0.001)、 AST(r=0.532， P<0.001) 水平成正相关；当ALB<45 g/l时，血清GP73水平与ALB水平成负相关(尸-0.524, P<0.001)；与TBIL水平成正相关(r=0.572, P<0.001)；且与肝组织炎症分级(r=0.737, P<0.001)、肝纤维分期(r=0.692, P<0.001)成显著正相关关系，考虑血清GP73水平 与肝脏损害程度有关，血清GP73水平越高，肝损伤越严重，提示血清GP73可能是反 映CHB患者疾病严重程度及病情进展的辅助指标，为了进一步验证此猜想，该学者分 析了 CHB患者经过六个月的抗病毒治疗后血清GP73水平的变化情况，结果显示随着 CHB疾病的缓解，血清GP73水平逐渐下降，但对于临床进展的病例，血清GP73水平 仍然升高，考虑 GP73 表达是可逆的，其表达由肝细胞损伤触发，在临床缓解或进展的 情况下，血清GP73水平随之发生改变，血清GP73水平可能是评价慢性HBV感染患者 临床疾病进展和预后的重要指标。另一项研究［52］表明，血清GP73的升高与肝脏炎症等 级、纤维化分期的增加相平行，进一步ROC分析，当血清GP73临界值设为88.38 ng/mL, 诊断G2期肝组织炎症的敏感性为42.35%,特异性为95.0%,可以弥补仅用ALT反映肝 损害情况的不足，提示血清GP73水平可能在预测CHB患者中重度肝脏炎症方面具有 潜在价值，是反映肝脏损害和评估CHB病情的重要辅助指标。
准确评估 CHB 病情，及时进行干预防治疾病持续性进展至关重要，临床上用于评 估CHB病情严重程度和疾病进展的指标(血清ALT和AST、LSM、肝组织病理等)均 存在不足之处，血清 GP73 是通过酶联免疫吸附法检测，具有稳定、易得、价廉的优势， 可以在临床广泛推行，因此，验证血清GP73作为联合评估CHB病情指标的价值是一 项有意义的工作。Yao等［53］人通过多种因素结合分析，建立了一种诊断肝脏炎症的联合 诊断模型(hepatic inflammation diagnosismodle, HIM) , HIM 是一种结合 GP73、AST 和 GGT 血清标志物的新型模型，统计分析得出，该模型对于中度至重度肝脏炎症的诊 断效能优越，其ROC曲线面积高达0.890,更重要的是，在ALT<40 U/L的CHB患者 中，HIM模型诊断中度及以上肝脏炎症ROC曲线面积仍有0.873,且诊断效能稳定，上 述结果提示血清GP73是提高诊断模型准确性的主要因素，在CHB患者中，当血清ALT 水平低于正常上限值时，血清 GP73 可作为评估肝脏炎症活动的血清替代物。因此，结 合血清 GP73 水平综合评估 CHB 患者病情，及时把握治疗时机，从而减少因漏诊导致 CHB 向肝硬化、 HCC 等进展，特别对无法获得肝组织病理的 CHB 人群有重大的价值。
国外大量文献报道提示了血清GP73在CHB患者研究中的出色表现，近年来国内 也发表了许多相关文章。周志凌［54］研究表明血清GP73水平(单位:ng/ml)在慢性HBV 携带者(46.5±7.8)、CHB组(90.2±10.9)、乙型肝炎肝硬化组(231.6±20.1)逐渐递增， 且各组间的差异有统计学意义，提示血清GP73水平与CHB疾病进展密切相关；进一 步分析了发现，随着慢性HBV携带者肝组织炎症和纤维化程度的升高，血清GP73水 平亦升高，该学者通过多因素回归分析发现，血清GP73水平是预测肝组织炎症和纤维 化的独立危险因素，考虑血清GP73可能是反映CHB炎症和纤维化水平，评估病情严 重程度的辅助指标。王春燕［55］等人回顾性研究分析了 322例CHB患者与肝组织病理的 关系，研究结果显示肝组织NG2组和NS2组患者的血清GP73水平分别明显高于G0〜1 组及S0〜1组，提示GP73能预测CHB患者是否存在显著的肝脏炎症或纤维化，考虑将 其作评估CHB病情的补充指标。为了进一步验证血清GP73作为辅助指标的价值，王 春燕团队［56］建立一种联合血清GP73与AST的无创诊断模型，该模型对于显著肝脏炎症
(>G2)的诊断效能ROC曲线面积可达0.836,敏感度和特异度分别为75.44%、80.61%, 明显优于单独使用血清GP73 (0.756)、ALT (0.725)以及AST (0.808)的诊断效能。 范旭团队［57］研究结果同上述一致，均提示血清GP73水平是评估CHB病情严重程度的 重要辅助指标，未来可探究更多联合GP73等血清标志物的无创诊断模式，为CHB患 者抗病毒治疗提供全面的参考。
研究血清GP73与CHB临床指标的关系，可以为循证医学提供更多有意义的参考。 刘亚萍等［58］人的研究表明CHB患者血清GP73水平与血清ALT、AST水平、血清HBV DNA水平呈正相关，与白蛋白水平呈负相关。党英男等［59］人分析了 93例CHB患者血 清GP73水平与肝功能指标的相关性，结果显示与刘亚萍等人的一致，表明CHB患者 的血清GP73水平可能反映肝脏损害程度。
本研究结果显示：1)与健康对照组对比，CHB患者的血清GP73水平明显升高， 且与对照组的差异具有统计学意义(P<0.001),提示血清GP73可能是肝病的辅助指标; 2)纳入的210例CHB患者按不同ALT水平进行分组，发现血清GP73水平在各组的分 布存在差异性，随着ALT水平的升高血清GP73水平也逐渐升高，与许正锯等［60］人的结 论相一致，血清GP73水平与肝脏炎症密切相关，肝脏炎症损伤程度越重，血清GP73 水平则越高，血清GP73水平可一定程度上反应肝细胞的炎症坏死程度，结合血清GP73 水平的综合评估模式评估病情，除判断病情严重程度外，还可以作为CHB患者是否抗 病毒治疗的辅助判定指标，另一方面，在口服NAs抗病毒治疗的CHB患者中动态监测 血清 GP73 水平，可以综合评估肝脏炎症情况，间接反应了抗病毒疗效，有利于早期发 现疾病有无新进展，做到及时调整治疗方案，提高临床疗效； 3) CHB 患者血清 GP73 水平与HBVDNA水平呈正相关，与HBsAg水平无相关性，与部分研究结论(血清GP73 水平与HBVDNA水平无相关性)矛盾，考虑可能与选择的样本有关，也可能由于活跃 的HBV复制，CHB患者表现出更高的免疫性肝细胞损伤，炎症损伤导致肝细胞中GP73 表达上调，血清GP73水平升高；4)纳入的210例CHB患者按肝组织炎症分级、纤维 化分期进行分组，经统计分析，不同肝组织炎症分级、纤维化分期，血清GP73水平的 分布差异有统计学意义(P<0.001),且血清GP73水平与肝组织炎症坏死分级(r=0.393, P<0.001)、纤维化分期(r=0.376, P<0.001)成正相关关系，考虑炎症损伤是触发肝细 胞GP73过表达的机制，进而引起血清GP73水平升高，肝脏炎症损伤越严重，血清GP73 水平越高，由于肝纤维化是炎症损伤的常见结果，故考虑星状细胞的激活可能亦是血清 GP73水平升高的原因之一，但血清GP73水平并不能明确的区分炎症和纤维化，而在 评估CHB病情方面具有潜在的价值；另外，统计结果显示血清GP73水平与肝组织炎 症、纤维化程度存在相关性，但r值分别为0.393、0.376,考虑与样本量少、样本组成 的特殊性有关，本课题共纳入210例CHB患者，其中肝组织病理中重度炎症、纤维化 的样本占比较少，可能引起结果的偏差，今后有待扩大样本量进一步探究。本课题研究 结果提示血清GP73可能是评估CHB患者肝脏损伤程度及疾病进展的新辅助指标，结 合血清GP73水平的综合诊断模式可能为临床CHB患者的诊治提供更多有意义的参考。
总之，评估 CHB 患者炎症、纤维化的最终目的是为临床医生制定治疗决策和预后 判断时提供准确信息，部分CHB患者虽然ALT水平正常或轻度异常，但肝组织损伤程 度较重，血清ALT、AST水平与肝组织炎症和纤维化程度并不一致，如何避免或减少肝 组织活检次数，仅从血清学指标获得准确的信息一直是临床医生所追求的目标，因而需 探索可以弥补当前缺陷的其他标志物。血清GP73因其在检测手段上的优势，可以方便 地用于临床实践，因此检验血清GP73评估肝损害的表现能力是有意义的，本课题研究 了 CHB患者血清GP73水平与临床指标的关系，进一步探讨血清GP73在评估CHB病 情严重程度和疾病进展的价值，期望为今后探讨联合血清GP73与其他血清学标志物的 多种诊断模式做一基础研究，提高临床通过无创方式诊断肝脏炎症及纤维化的准确性， 为 CHB 治疗和预后提供参考。
3血清 GP73 水平与 CHB 中医证型的关系
中医药可以通过多靶点、多层次在改善症状、提高疗效及改善预后方面有其独特的 优势，是临床上重要的辅助治疗手段。辨证是中医治疗的精髓，也是施治的前提和基础， 本课题通过探究CHB中医证型与血清GP73水平的关系，结合中医证型来综合评估CHB 病情，为中西医诊疗慢乙肝提供新的思路。
中医认为 CHB 核心病机为“正虚”与“湿毒”两方面，病位涉及肝、脾和肾三脏， 起初病位在肝脾，疾病发展至后期常累及于肾，又因肝肾同源，则一损俱损［61］。初期以 炎症反应为主，湿热是主要病因，疫疠毒邪蕴结于肝脾，使肝的疏泄功能失调，脾的运 化功能失常，此期多以肝郁脾虚、肝胆湿热为主要表现；中期病情发展累及肾脏时，出 现脾肾阳虚、肝肾阴虚等证；久病入络，久病在血，后期病情进一步发展必致瘀，除肝、 脾、肾病变的表现外，更以气血运行不畅，脉络瘀滞为主要病理特征，发为瘀血阻络证 ［62］。而肝纤维化基本病机为正虚邪毒久稽，损伤肝之血络，引发气滞血瘀［63］，故 CHB 疾病发展是肝脏炎症及纤维化的演变过程，CHB中医证型与疾病进展密切相关。本课 题中CHB患者炎症分级G>2则是以肝胆湿热证为主，考虑湿毒初入体内，人体正气奋 起抗邪，邪正剧烈较争，免疫状态活跃，故炎症反应较明显；而脾肾阳虚证肝组织炎症 分级较轻，考虑疾病发展至后期阶段，人体气血阴阳皆虚，免疫功能低下，免疫性肝细 胞损伤反而不明显；久病入血络，《瘟疫论》述“客邪胶固于血脉，……最难得解，且 愈久益固”，故瘀血阻络证纤维化分期较高，分布以S3〜S4为主，提示CHB中医证型 与炎症、纤维化存在联系。研究表明血清GP73水平与肝组织炎症、纤维化有关，可能 是反映肝脏损伤及疾病进展情况新指标，故将二者结合研究，是否可以更好对CHB进 行综合评估，指导CHB的中西医诊疗。
目前，国内外尚无血清GP73水平与CHB患者中医证型关系的研究，本研究结果 显示，CHB的不同中医证型，血清GP73水平分布差异有统计学意义，其中瘀血阻络证 组血清 GP73 水平最高，其次是肝胆湿热证，两两比较，瘀血阻络证与肝胆湿热证差异 有统计学意义，而脾肾阳虚证组血清GP73水平最低。考虑瘀血阻络证患者疾病已发展 至后期，久病入络，正气已虚无力驱邪外出，邪气胶着于体内，表现为持续性炎症损伤 及修复过程，肝组织纤维化程度较高，血清GP73由炎症引发而升高，反复炎症的最常 见结果为肝纤维化，肝纤维化分期越高，血清 GP73 水平越高，故血清 GP73 水平在瘀 血阻络证中为最高；肝胆湿热证患者为湿热毒邪初侵，人体正气尚足，奋起抗邪，正邪 剧烈较争，表现为较强的炎症反应，此时血清GP73水平亦较高；而脾肾阳虚证患者此 时正气亏虚，邪无所倚，正邪皆虚，表现为一概的虚弱之象，肝脏炎症反而不显著，血 清GP73水平升高亦不明显。本课题研究提示CHB中医证型与血清GP73水平存在一定 的关联性，考虑结合血清GP73水平是否可以优化CHB中医辨证的客观性或准确性， 充分应用中医药优势，提高中西医治疗慢乙肝的疗效。
综上，一方面，本课题进一步完善血清 GP73 与临床检查指标的关系研究，探讨血 清GP73作为评估CHB疾病病情进展辅助指标的价值；另一方面，分析CHB不同中医 证型与血清GP73水平的关系，进一步探索CHB中医证型与现代医学指标之间的规律, 为中医辨证的客观化做一探索性基础研究，同时将临床指标与中医证型相结合，对CHB 患者病情做出综合性的评估，更有利于及时把握治疗时机和选择优化的治疗方案，评判 患者的预后，为中西医结合诊治CHB开辟新的途径或方向。
不足与展望
1.由于时间、人力、成本有限，本课题仅分析了血清GP73水平与部分临床指标的 关系，今后有待进一步扩大样本量，完善血清GP73水平与更多指标的研究，为循证医 学提供更有意义的参考；
2.本课题仅从血清学水平入手，分析血清 GP73 水平与检查指标的关系，缺少探究 血清 GP73 在 CHB 患者中升高的原因，成果相对浅显，今后有待进一步完善对机制机 理的深入研究；
3.本课题是一项横断面研究、现况研究，只是分析了某一时点的血清GP73水平与 CHB中医证型的关系，缺乏观察血清GP73动态变化与中医证型的关系，今后有待更进 一步完善CHB中医证型与血清GP73水平的纵向研究。
结论
1.在CHB患者中，血清ALT水平、肝组织炎症分级及纤维化分期不同，血清GP73 水平均存在差异，且血清 GP73 水平与肝组织炎症分级、纤维化分期成正相关关系，提 示血清GP73可能是潜在的评估CHB患者肝脏炎症、纤维化程度的新指标。
2.不同中医证型的CHB患者的血清GP73水平及肝组织炎症坏死分级、纤维化分期 分布均存在差异，提示临床检查指标与中医证型存在某种关联性，结合中医证型与血清 GP73等临床指标综合评估CHB患者病情，可能是中西医结合治疗慢乙肝新的切入点。
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附录
附录 A
中医辨证标准
证型 主症 次症
①胁肋胀痛； ①纳呆呕恶，厌油腻；
肝胆湿热证 ②舌苔黄腻。 ②尿黄;
③身目发黄。
(1)具备所有主症者，即属本证;(2)具备主症及次症3项中的任何2项者，即属本证;(3)具备主症②及 次症①、②者，即属本证。
①胁肋胀痛; ①纳呆食少;
肝郁脾虚证 ②腹胀便溏。 ②身倦乏力;
③舌质淡有齿痕。
(1)具备所有主症者，即属本证;(2)具备主症①及次症②、③两项者，即属本证;(3)具备主症②及次症 3项中的任何2项者，即属本证。
①胁肋隐痛; ①五心烦热；
肝肾阴虚证 ②腰膝酸软; ②失眠多梦；
③舌红少苔。 ③脉细数。
(1)具备所有主症者，即属本证;(2)具备主症 3 项中的任何2项及次症3项中的任何2项即属本证;(3) 具备主症3项中的任何1项及次症3项中的任何2项者即属本证。
①两胁刺痛； ①面色晦暗，或见赤缕红丝；
瘀血阻络证 ②胁下痞块; ②脉沉细涩;
③舌质紫暗或有瘀斑瘀点。 ③口干不欲饮。
(1)具备所有主症者，即属本证;(2)具备主症及次症各1项者即属本证;(3)具备次症中的3项即属本证。
①胁肋隐痛; ①腰膝酸软;
②畏寒肢冷; ②腹胀便溏;
脾肾阳虚证
③舌质暗淡，有齿痕。 ③脉沉细无力
④下肢浮肿。
(1)具备所有主症者，即属本证;(2)具备主症3项中的2项及次症4项中的任何2项者，即属本证;(3) 具备次症中的3项即属本证。
附录B
参加“慢性乙型肝炎中医证型与血清GP73水平的关系研究”知情同意
书
尊敬的患者朋友：
您好!我们正在实施的课题“慢性乙型肝炎中医证型与血清GP73水平的关系研究”, 旨在了解慢性乙型肝炎血清GP73水平,并进一步探讨中医证型与一些理化指标的关系。 在课题实施过程中，需要您的宝贵协助，具体地讲，我们需要对您的中医证型进行辨证， 了解、记录并保存有关您的如下信息和资料：姓名、性别、年龄、中医证型、肝功能、 乙肝两对半定量、乙肝DNA定量、肝组织炎症活动度分级和纤维化分期等。记录您的 这些信息和资料不会对您的健康造成任何损害，却可以给予我们很大支持。我们将严格 对您的全部信息保密，保证不向任何无关方披露您的信息，必要时可请院领导及相关评 审专家查阅。若您愿意参加本课题研究，请您签字表示同意。对您的支持，以及您为医 学进步所做的贡献，我们再次表示衷心的感谢和崇敬！祝您早日康复！
我愿意参加本课题研究，（签字）： 签字日期：
经治医生（签字）： 签字日期：
附录 C
肝活检同意书
患者： 性别： 年龄： 床号： 住院号：
您在我院检查诊疗期间，经初步检查诊断为： 因病情需要，经治医师建议您行肝活体组织穿刺术（肝穿）。肝穿术是一项创伤性 操作，通过肝组织病理学可直接了解病变程度包括肝细胞炎症分级及纤维化分期，此外 对明确病因有一定价值，是目前公认肝脏疾病诊断的标准。但该操作中及操作后可能发 生的并发症有：
1．造成穿刺部位疼痛或放射到右肩； 2．局部出血、血肿，甚至引起失血性休克； 3．穿刺部位感染、脓肿，甚至引起菌血症、败血症； 4．误穿其它脏器：内脏组织穿孔、腹膜炎，气胸、血气胸； 5．麻醉意外；
6．以上严重可致死亡（其发生率均小于 1/1000）； 7．有肝活检失败可能；
8．有其它不能预料事件发生及危及生命。 注意事项（术后）：
卧床休息 6 小时以上；
伤口避水 24 小时；
48小时内留院观察，避免剧烈运动。 以上事项已告知患者（或委托人），患者（或委托人）对以上情况表示完全理解， 愿意承担各项风险，同意手术（操作），并在本知情同意书签字为证。 患者及家属签注意见：
患者签名： 签字日期：
经治医师签名： 签字日期：
附录 D 慢性肝炎分级、分期标准
炎症坏死分级(G) 纤维化分期(S)
级 汇管区及周围 小叶内 期 纤维化程度
0 无炎症 无炎症 0 无
1 汇管区炎症 变性及少数点、灶状坏死灶 1 汇管区纤维化扩大， 局限窦周及小
叶内纤维化
2 轻度碎屑坏死 变性、点、灶状坏死或嗜酸 2 汇管区周围纤维化， 纤维间隔形成，
小体 小叶结构保留
3 中度碎屑坏死 变性、融合坏死或见桥接坏 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬
死 化
4 重度碎屑坏死 桥接坏死范围广，累及多个 4 早期肝硬化
小叶
文献综述
慢性乙型肝炎中医证型与临床指标的研究进展
引言
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈全球趋势，是国际主要的健康问题 之一，世卫组织在2017年全球肝炎报告中描述，到2015年为止，全球中约有2.57亿慢 性HBV感染者，而每年因HBV感染引起的死亡大约有8870000人⑴。中国是HBV感 染者最多的国家，占全世界感染人口的1/3，目前我国CHB患者大约有9000万人，而 每年与HBV感染相关的死亡估算有30万人I2】。曼性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB) 的发病机制复杂，至今尚未完全阐述清楚，目前认为HBV感染触发免疫反应机制进而 导致肝细胞损伤和炎症坏死是其主要发病机制，而反复或持续性的炎症损伤是CHB患 者发展为肝硬化、肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的重要原因［3］。
目前，抗病毒药物分为核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)和干扰 素两类，是目前最有效的治疗方法，但均存在不足之处，例如口服NAs治疗需要长期 服药，有产生耐药的可能，干扰素治疗可能出现乏力、粒细胞降低等不良反应。中医通 过辨证施治在改善症状、抗肝纤维化、提高机体免疫等方面有其独特优势，现代研究证 实中西医结合治疗慢乙肝在提高疗效、缓解症状、改善预后及减少药物不良反应等方面 均更优越，将成为一种趋势［4-6］。本文将CHB中医证型与临床各项指标间的研究作一综 述，为中西医诊疗慢性乙型肝炎提供新的思路、新的方向。
1.中医对 CHB 认识
祖国医学将CHB归为瘟疫病范畴，明代医家吴有性在其专著《瘟疫论》［7］中提出， 瘟疫因感杂气而致，是一种传染性疾病，杂气有别于“六淫”——非风非寒非暑非湿， 有“专入某脏腑经络”的特性。HBV是一种嗜肝病毒，CHB因感受疫毒邪气(HBV) 而发病，具有强烈的传染性，故属于瘟疫病类，但古籍中并无对“CHB”病名的定义， 根据其在临床上的证候表现，常将其归纳在“黄疸”“胁痛”等范畴，中医经典医古文 中对其叙述有《灵枢•脉经》：“是主脾所生病者，…黄疸，不能卧”；《景岳全书》 记载“黄疸之论，古人多言为湿热，……阳黄证，因湿热多成热，热则生黄，此所谓热 证也……阴黄证，则全非湿热，而总由气血之败……”；《素问•热论篇》云“三日少 阳受之，少阳主胆……故胸胁痛…”冋。上述中医病名仅是CHB疾病过程中某个阶段 的表现，并不能全部反映其本质特性，现代医学为了规范中医疾病诊断， 1997 年在国家 制定的《中医临床诊疗术语》中，将慢性乙型病毒性肝炎定义为肝著（着），之后肝著 （着）病名持续沿用至今。
2.CHB 的中医病因病机 中医认为正气与邪气的相互博弈是疾病的发生的基本原理，一方面，正气不足卫外 不固，外在邪气乘虚而入，正如《灵枢•百病始生》所说：“风雨寒热，不得虚，邪不 能独伤人。……盖无虚，故不能独伤人。……两虚相得，乃客其形”。另一方面，正气 虚弱，内生“风、寒、湿、燥、火”五邪，如《灵枢•口问》言：“故邪之所在，皆为 不足”。关于对CHB中医病因病机的认识，虽较为复杂，但无外乎离不开“正、邪” 两方面。孙龙［10］总结了现代各个医学大家观点，认为慢乙肝的病机可以概括为“正虚邪 恋”，“正虚”表现在脾肾两脏亏虚，正气生成不足无力抗邪，“邪恋”表现在湿热毒 邪侵袭，胶着难解，损肝及脾，继而伤及阴阳气血，病势迁延发展成慢性疾病过程。童 光东［11］等人认为“虚、毒”是CHB的最本质病机。为了规范中医中药对CHB的诊断与 治疗，《慢性乙型肝炎中医诊疗指南（2018年版）》对CHB的中医病因病机进行总结, 最终归纳为：湿热疫毒之邪内侵，当人体正气不足抗邪无力而发病，常因外感邪气、情 志内伤、饮食不节、劳倦耗伤而诱发，其特点是湿热疫毒隐伏血分，湿热郁蒸中焦，侵 及肝胆，进而引发胁痛、纳呆厌油、口苦口黏、尿黄等“湿热蕴结”之证；湿邪重着粘 滞，阻碍气机则导致肝疏泄功能失调，肝气郁结，根据五行相克规律“五脏有病则各传 其所胜”，肝郁则伤脾，叶天士的“木能疏土而脾滞以行”亦说明此道理，又因脾为土 脏，易受湿邪侵袭，损伤脾阳，医籍记载“湿喜归脾者，与其同气相感故也”，故脾阳 虚衰不仅引起湿浊内困，还易引起外湿侵袭，湿邪困脾影响中焦气机升降功能，相反， 中焦气机不畅又影响肝之疏泄，肝脾失和而引发“肝郁脾虚证”，临床表现为乏力、情 志不畅、便溏等症状；肝肾同源，湿热疫毒郁久化热伤阴，肝火过旺，煎熬肾阴，水不 涵木而发为胁痛隐隐、腰膝酸软、五心烦热等“肝肾阴虚”之证；又因“阴损及阳”或 者素体脾肾亏虚，而发为“脾肾阳虚”之证，临床表现为畏寒肢冷、食少脘痞等症状； 叶天士指出“初病在气在血，久病入络入血”，随着疾病的进展，痰瘀疫毒互结滞于肝 络，发为“瘀血阻络”之证，症见两胁刺痛、面色黧黑等［12］。
3.CHB 中医证型的研究现状
过去大量文献研究中，CHB中医证型杂乱无章，尚没有统一的辨证标准，2018年 中华中医药学会按照循证医学原理总结归纳相关临床研究文献，最终将CHB中医证型 分为五种：肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证［12］，之后 的研究皆以此为统一辨证标准。许方沥问检索了 1997-2007年间有关CHB中医证候分 布的相关文献，建立文献评价表，通过分析6800例CHB患者总结出CHB证候分布规 律与上述证型基本相同，其中肝郁脾虚证(32.22%)、湿热内蕴证(26.63%)为慢乙肝 的临床主要证型。目前临床上CHB中医辨证参照《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018 年版)》进行分型。
4.CHB 中医证型与临床指标的关系
中医治疗常根据患者发病诱因、症状表现以及疾病的发展等进行综合评判、辨证施 治，辨证是根本，是中医治疗疾病的前提条件。随着科研的发展，对CHB中医证型现 代化研究的深入，发现CHB中医证型与肝功能、乙肝病毒学指标、肝纤维化检查指标 及肝组织病理等之间存在相关性［""I。因此，分析CHB中医证型与临床检验指标的关 系，探究中医证型与现代指标之间的规律，结合CHB中医证型与现代医学指标可以更 好的综合评估CHB患者病情，对优化临床治疗方案有一定的价值。
4.1中医证型与肝功能的关系
肝功能指标是临床上反映肝脏损伤程度、损伤类型及肝脏储备等情况，亦是疾病诊 治及判断预后的依据，目前研究显示CHB的中医辨证分型与肝功能指标之间存在着一 定的联系。马秋生［18】分析了 42例(其中肝郁脾虚证20例，肝胆湿热证22例)CHB患 者中医证型与肝功能指标的关联性，最终结论为肝胆湿热证患者血清谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase， ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase， AST)和直接 胆红素(direct bilirubin， DBIL)、总胆红素(total bilirubin， TBIL)及谷氨酰转肽酶 (glutamyltranspeptidase， GGT)等水平均明显高于肝郁脾虚证组。李琦［19］等人分析了 CHB 患者湿热证、血瘀证和肝郁证及肝胆湿热证四个不同分型与肝功能中某些指标的 关系，研究显示与湿热证组患者对较，血瘀证组患者的血清白蛋白(alumbin，ALB)和前 白蛋白(prealbumin，PAB)水平更低，肝郁证组患者的血清间接胆红素(indirect bilirubin， IBIl)及PAB和ALB水平明显低于湿热证和肝胆湿热证两组。而湿热证组血清TBil、IBil 及ALB、PAB水平比肝郁证组高，但血清球蛋白（globulin, GLO）水平比肝郁证组更低。 雷长国等［20］人分析了 120例CHB患者不同中医证型与肝功能指标的关系，结果表明湿 热中阻证患者血清TBIL、DBIL和ALT及AST水平明显高于肝郁脾虚证、瘀血阻络证 和肝肾阴虚证及脾肾阳虚证；湿热中阻证及肝郁脾虚证患者血清GLo水平与其他三组 相比明显较低，而ALB水平和A/G比值较其他三组明显偏高。综上所述，胆红素水平 升高多见于湿热证患者，这与中医的“黄家所得，从湿得之”的理论相符，另外，瘀血 阻络型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型多见于疾病发展的后期阶段，患者肝脏储备功能低下， 提示病情预后不良。
4.2中医证型与血清HBsAg、HBV DNA水平的关系
血清HBsAg、HBVDNA水平是反应乙肝病毒复制能力及活跃程度的重要指标，是 启动抗病毒治疗的依据之一，在CHB患者抗病毒治疗过程中，血清HBsAg和HBVDNA 也是评价和判断治疗效果的可靠指标［21］，这在医学界已得到公认。王晓忠等［22］人探讨了 CHB中医证型与血清HBsAg的关系，统计结果显示血清HBsAg在各个中医证型的分 布存在差异，其水平分布由高到低依次：肝郁脾虚型＞肝胆湿热型＞瘀血阻络型＞肝肾阴 虚型＞脾肾阳虚型，表明肝郁脾虚证、肝胆湿热证患者病毒复制水平较高。朱初良等［23］ 人的研究得出CHB中医证型不同，病情轻重不一，与病毒复制状态高低有着一定的关 系，肝胆湿热型和肝郁脾虚型与病毒高复制状态有显著相关性（P＜0.05）,提示CHB 初期阶段治疗时应侧重于清利湿热或疏肝健脾。郭慧娟等［24］人的研究显示湿热内蕴型患 者血清HBVDNA水平最高，病毒复制能力最强，考虑湿热因素与HBV复制的活跃程 度存在某种关联。临床上可结合CHB患者血清HBsAg情况及HBVDNA水平为中医辨 证提供部分参考，也可根据患者目前的中医辨证来预判CHB患者机体免疫状态，更好 的中西医结合治疗慢乙肝。
4.3中医证型与纤维化指标的关系
目前CHB患者最重要、最根本的治疗手段为抗病毒治疗，以长期抑制HBV复制， 从而延缓或阻断 CHB 患者向肝硬化、肝细胞癌的进展，最新指南明确指出，显著的肝 脏纤维化亦是CHB患者抗病毒治疗的指征。目前大量研究证明CHB患者中医证型与肝 脏纤维化程度存在明显的相关性。林涛发［25］的研究表明CHB不同中医证型的肝纤维化 值（LF值）差异具有统计学意义，不同证型间LF值均值的比较有显著差异，水平由高到 低依次为：瘀血阻络证＞肝肾阴虚证＞脾肾阳虚证＞湿热中阻证＞肝郁脾虚证，表明瘀血阻 络证患者纤维化程度最高。王伟芹［26］等人整理探究了 100例CHB患者的各个证型与肝 脏硬度值（LSM）及纤维化指数-4 （FIB-4）之间的相关性，结果表明慢性乙型肝炎患者 的肝组织纤维化水平在瘀血阻络证患者最显著，而肝郁脾虚证患者的肝纤维化程度最 低。这与唐艳芳P7】等人的研究结果一致。因此，可以根据CHB患者的辨证分型来评估 病情严重程度，及时把握CHB患者抗病毒时机，防止病发生进一步的进展。
4.4中医证型与肝组织病理的关系
临床上用于评估CHB患者炎症及纤维化情况的指标越来越丰富，但肝组织穿刺活 检仍是评判疾病严重程度的金标准，因此，探究CHB中医证型与肝组织病理的关系对 指导临床有一定的价值。刘丽丽团队［28］分析了 CHB患者中医证型与肝组织病理的关系， 研究显示肝郁脾虚证和湿热中阻证患者属病变早期，大部分患者的肝组织炎症和纤维化 水平较轻，主要以G1〜2、S1〜2为主，但从研究结果中可以发现，仍有1/3湿热中阻 证患者的炎症程度较高，炎症分级为G3；而瘀血阻络证患者肝组织炎症分期集中在G4, 纤维化分级以S3〜4为主，属病变后期，表明CHB的中医证型不同，其肝组织炎症分 级（G）、纤维化分期（S）有明显差异。朱肖鸿等卩9】人通过回顾性研究，分析了 407 例 CHB 患者中医证型与肝组织病理的关系，表明肝郁脾虚证肝组织炎症分级较低，以 G0〜1 为主；肝郁脾虚证和湿热中阻证处于肝组织纤维化病变早期，以 S0~S1 为主，瘀 血阻络证则为纤维化病变中晚期，以S2~S4为主，表明从肝郁脾虚、湿热中阻发展到瘀 血阻络，疾病在逐步进展，分析CHB的中医证型分布与肝组织病理学变化规律，可能 为 CHB 的早期抗病毒治疗提供无创性治疗依据。因此，在缺乏肝组织穿刺的条件下， 是否可以通过中医辨证分型来预判患者的肝脏炎症及纤维化程度，值得更多进一步深入 研究。
5.总结
目前临床仍然以四诊资料（望、闻、问、切）来进行中医辨证，但中医证型缺少量 化标准、且临床上表现复杂多样化，导致中医药在临床应用上存在一定的限制性。综上， CHB 患者不同中医证型与现代临床指标存在一定的关联，探索中医证型与现代医学指 标之间的规律，将临床指标与中医证型相结合，对CHB患者病情做出综合性的评估， 更有利于及时把握治疗时机和选择优化的治疗方案，评估疾病的预后情况，为中西医结 合诊治 CHB 开辟新的途径或方向。
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