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基于 LSM 探讨 NAFLD 进展肝纤维化 危险因素及中医证型的临床研究
发布时间：2023-09-17 11:07
临床资料和研究方法
1临床资料
1.1 研究病例选取 本课题研究病例均选取至2021年1月到2021年12月时间段内就诊于厦门大学附属福 州第二医院消化内科门诊及住院部，符合非酒精性脂肪性肝病诊断标准的患者。
1.2 诊断标准 参照2017年版《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见》[16]
1.2.1NAFLD 西医诊断标准 见表 1
表1 NAFLD临床诊断标准
NAFLD临床诊断标准：
①无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于男性140g/周（女性70g/周）。
②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝 的特定疾病。
③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD定义为：
①肝脏影像学的表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；
②有代谢综合征相关表现的患者岀现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。 减肥和改善胰岛素抵抗（IR）后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的 诊断。
1.2.2中医辨证分型标准 见表2
表2 中医辨证分型标准
证型 主要症候 次要症候 舌脉象
①胁肋胀闷；②抑郁不舒； ①腹胀不适；②食欲不振； 舌质淡红，苔薄白或白，
肝郁脾虚证 ③倦怠乏力；④腹痛欲泻。 ③恶心欲吐；④大便不调； 有齿痕，脉弦细。
⑤时欲太息。
①体态肥胖；②右胁不适 ①脘腹胀满；②倦怠无力； 舌质淡，舌苔白腻，脉沉
痰浊内阻证 或胀闷；③周身困重；④ ③食欲不振；④头晕恶心。 滑。
大便黏滞不爽。
①右胁肋部胀痛；②周身 ①身目发黄；②小便色黄； 舌质红，舌苔黄腻，
湿热蕴结证 困重;③脘腹胀满或疼痛； ③口中黏滞；④口干口苦。 脉弦滑或濡数。
⑤大便黏腻不爽。
①胁肋刺痛或钝痛；②胁 ①胸脘痞满；②咯吐痰涎； 舌质暗红、有瘀斑，舌体
痰瘀互结证 下痞块；③面色晦暗；④ ③纳呆厌油；④四肢沉重。 胖大，边有齿痕，苔腻，
形体肥胖。 脉弦滑或涩。
注：证型确定： 具备主症2项和次症1或2项， 参考舌脉象和理化检查。
1.3 纳入标准
（1） 符合上述诊断标准和中医辨证分型标准；
（2） 年龄在 18-65 岁之间；
（3） 依从性较好，能配合各项检查的患者；
（4） 同意参加本课题并签署知情同意书者；
（5） 中医辨证分型具有中医医师资格证的 2名医师进行诊断并且意见一致者。
1.4 排除标准
（1） 年龄不在 18-65 岁之间；
（2） 无法完成中医证候及相关病史资料的采集；
（3） 合并其他严重的全身性疾病（如心脑血管病）患者和精神疾病患者；
（4） 妊娠或哺乳期女性；
（5） 各种急性感染期、各种发热期患者、病毒性肝炎、肝硬化、恶性肿瘤中晚期、 肝恶性肿瘤；
(6)入组前1 月内有治疗的患者。
1.5 剔除和脱落标准
(1)试验过程中发现合并其他疾病、并发症或特殊情况，达到排除标准；
(2)试验过程中自行退岀的患者；
(3)如死亡或失访等其他因素致治疗过程中断而退岀试验者；
(4)因各种原因拒绝参与本次研究的患者；
( 5 )相关临床资料收集不完整的患者。
2研究方法
2.1 研究对象分组
将148例研究对象根据Fibroscan检测出的LSM值对NAFLD患者进行分组，分为 以下两组：无进展期肝纤维化组(LSMV9.8kPa)，进展期肝纤维化组(LSM29.8kPa)。 参照《瞬时弹性成像技术(TE)临床应用专家共识(2015年)》[17]
2.2 实验方法
2.2.1Fibroscan 的检测
使用我院Fibroscan瞬时弹性成像仪进行检测(仪器型号：FIBROSCAN502；厂家: 法国ECHOSENS)，由操作超过500次的专人用Fibroscan瞬时弹性扫描仪检测。受试 者取仰卧位，充分暴露肝右叶区的肋间隙。在右腋前线和中线的第7和第8肋间隙进行 3次有效测量，最后取平均值作为LSM值，单位kPa，记录脂肪衰减参数结果，以CAP 值表示单位为db/m。将Fibroscan检测的LSM值及CAP值记录在表中。所有的患者禁 食12h以上接受检查，且均由同一个医生完成。详见附录C
2.2.2收集记录患者的年龄、性别、 BMI。
2. 2. 3收集记录患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、 谷氨酰转肽酶(GGT)、血小板计数(PLT)。(上述指标均在清晨空腹状态下由我院 检验科进行检测)
2.2.4计算出GPR值：计算公式如下：
GPR=[ (GGT/GGT 正常值上限)X100] /PLT (109/L) (1-1)
计算出 FIB-4 指数值：计算公式如下：
FIB-4=(年龄XAST) / (PLT(109/L)XALT的平方根) (1-2)
3统计学处理
本次研究中使用SPSS22.0软件进行数据的统计分析，其中，计数资料用例数（
n）或者用率（％）表示，采用卡方检验；对计量资料进行正态性检验，若符合正态 分布，采用均数土标准差（无土s）表示，若不符合正态分布，以中位数表示；组间比较采 用非参数秩和检验（Kruskal-Wallis）检验；多组数据间比较采用单因素方差分析 （ANOVA）及多重比较用最小显著差异法（LSD）检验（方差齐）和（Games-Howell）检验 （方差不齐）；双变量相关分析采用 Spearman 等级相关分析、 Pearson 相关分析；比较 FIB-4、GPR诊断NAFLD进展期纤维化的准确性，应用ROC曲线，以PV0.05为有统 计学意义。
4技术路线图
研究结果
本试验过程中共收集到158例患者，其中诊断不明确及资料不全的患者10例，予 以剔除，最终共纳入148例符合诊断标准的患者。
1研究对象一般资料
根据LSM值将148例研究对象分为两组：无进展期肝纤维化组（LSM值V9.8 kPa） 共有52例（35.1%） ，其中男性27例，女性25例，平均年龄43.75±9.99岁；进展期肝 纤维化组（LSM值29.8 kPa）共96例（64.9%）,其中男性82例，女性14例，平均 年龄41.34±9.94岁。两组年龄比较采用两样本t检验，两组性别比较采用采用卡方检验。 统计结果显示：两组在年龄上差异无统计学意义（P>0.05），两组在性别上差异有统计 学意义（PV0.05）。见表3
表3进展期肝纤维化组与无进展期肝纤维化组一般情况表（元士s,n）
组别 无进展期肝纤维化组
（52） 进展期肝纤维化组
（96） t/x2 P
年龄（岁） 43.31±9.99 41.34±9.94 -1.223 0.223
性别（男/女） 27/25 82/14 19.497 0.000
注：P<0.05有统计学意义。
2无进展期肝纤维化组、进展期肝纤维化组相关指标的差异性比较
比较BMI、ALT、AST、GGT、PLT等指标对无进展期肝纤维化组、进展期肝纤维 化组两组中的LSM值影响的差异性，PLT比较采用两样本t检验，BMI、ALT、AST、 GGT 不符合正态分布，采用两样本秩和检验。统计结果显示：进展期肝纤维化组的 BMI、 ALT、AST、GGT水平高于无进展期肝纤维化组，差异有统计学意义（PV0.05）。PLT 水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表4
表4 各指标在无进展期肝纤维组、进展期肝纤维化组的差异性比较
组别 无进展期肝纤维化组
（ 52） 进展期肝纤维化组
（ 96 ） t/z P
BMI 21.76( 22.60,21.76) 22.59( 24.57,22.59) z=3.63 0.003
ALT 41.00(60.00,41.00) 88(120.50,88.00) z=5.90 0.000
AST 22.50(31.75,22.5) 41.00(54.00,41.00) z=5.49 0.000
GGT 57.50(78.75,57.50) 76.00(100.50,76.00) z=3.21 0.002
PLT 216.08土45.09 218.21土40.08 t=0.29 0.768
注：表中计量资料符合正态分布的用均值土标准差（元士S）表示，不符合正态分布的用中位数（四分 位数间距）（M （P75,P25））表示,P<0.05有统计学意义。
比较FIB-4、GPR等指标对无进展期肝纤维化组、进展期肝纤维化组两组中的LSM 值影响的差异性。统计结果显示：进展期肝纤维化组中的GPR水平高于无进展期肝纤 维化组，差异有统计学意义（PV0.05）。FIB-4水平差异无统计学意义（P>0.05）。见 表5
表5 FIB-4、GPR在两组不同肝纤维化组的差异性比较（无士s,n）
组别 无进展期肝纤维化组
（ 52） 进展期肝纤维化组
（ 96 ） t P
FIB-4 0.81土0.47 0.89土0.40 1.13 0.268
GPR 0.58土0.32 0.72土0.33 2.52 0.013
注：P<0.05有统计学意义。
3NAFLD 进展期肝纤维化危险因素分析
以无进展期肝纤维化组的LSM值为因变量，无进展期肝纤维化组定义为0,进展 期肝纤维化组定义为 1，以性别、年龄、 BMI、 ALT、 AST、 GGT、 PLT、 FIB-4、 GPR 为自变量，采用二元Logistic回归分析，进一步探讨在无进展期肝纤维化组、进展肝纤 维化组中LSM值的影响因素。统计结果显示：性别、年龄、AST、PLT、FIB-4对LSM 值不具有影响性（P>0.05），而BMI、ALT、GGT、GPR对LSM值具有影响性（PV 0.05），且通过OR值进一步发现，BMI、ALT、GGT的OR值大于1,考虑BMI、ALT、
GGT均为NAFLD患者进展期肝纤维化的危险因素。见表6
表6 NAFLD进展期肝纤维化危险因素logistic回归分析
变量 B SE P OR 95%CI
性别 0.288 0.382 0.451 1.333 0.631~2.818
年龄 0.012 0.022 0.578 1.013 0.969~1.058
BMI 0.192 0.068 0.005 1.212 1.061~1.385
ALT 0.031 0.01 0.002 1.032 1.011~1.053
AST 0.030 0.016 0.055 1.031 0.999~1.063
GGT 0.022 0.080 0.006 1.022 1.006~1.038
PLT 0.000 0.005 0.911 1.000 0.990~1.011
FIB-4 0.091 0.419 0.831 1.096 0.472~2.542
GPR 2.030 0.721 0.005 7.013 1.852~31.303
注：P<0.05有统计学意义。
4各指标及 FIB-4、GPR 与 LSM 值的相关性分析
采用双变量相关分析LSM值的影响因素，不符合正态分布，采用Spearman分析其 与LSM值与之间的相关性。结果显示：性别、年龄、PLT与LSM值不存在相关关系(P >0.05)。BMI、ALT、AST、GGT、FIB-4、GPR 与 LSM 值差异具有统计学意义(P <0.05)；且与LSM值呈正相关关系(r>0)，说明可能BMI、ALT、AST、GGT、FIB-4、 GPR的值越高，肝纤维化程度越重。见表7
表 7 各指标及 FIB-4、 GPR与LSM的相关性分析
变量 r P
性别 -0.062 0.454
年龄 -0.107 0.194
BMI 0.208 0.011
ALT 0.436 0.000
AST 0.431 0.000
GGT 0.206 0.012
PLT -0.020 0.811
FIB-4 0.213 0.009
GPR 0.194 0.018
注：P<0.05有统计学意义。
5FIB-4、GPR对NAFLD患者不同纤维化程度诊断价值比较
利用ROC曲线评估FIB-4指数及GPR对NAFLD进展期肝纤维化预测价值的准确 性，根据FibroScan是否为进展期肝纤维化分为两组，无进展期肝纤维化定义为0,进 展期肝纤维化定义为1,当FIB-4的临界值为0.975时，评估NAFLD患者进展期肝纤维 化的灵敏度、特异度、准确度分别为0.939、0.640、0.579。当GPR的临界值为1.145 时，评估NALFD患者进展期肝纤维化的灵敏度、特异度、准确度分别为0.990、0.940、 0.930。见表8
表8 FIB-4指数、GPR对进展期肝纤维化诊断价值分析
指标 临界值 灵敏度 特异度 约登指数
FIB-4 0.975 0.939 0.640 0.579
GPR 1.145 0.990 0.940 0.930
计算FIB-4、GPR评估NAFLD进展期肝纤维化化ROC曲线下面积：FIB-4指数评
估NAFLD患者进展期肝纤维化的曲线下面积为0.823 (95%CI, 0.740~0.905) ； GPR
评估NAFLD患者进展期肝纤维化的曲线下面积为0.980 (95%CI, 0.952~1.000),结果
表明FIB-4指数对评估NAFLD进展期肝纤维化的准确性中等，GPR对评估NAFLD进
展期肝纤维化的准确性较高。(AUROC为0.5〜0.7时，表示诊断准确性较低；为0.7~0.9 时，表示诊断准确性中等；大于0.9表示诊断准确性较高)。见表9
表9 ROC曲线下的面积(AUROC)
指标 面积 标准误 渐进显著性水平 渐进 95%区间
下限 上限
FIB-4 0.823 0.042 0.000 0.740 0.905
GPR 0.980 0.014 0.000 0.952 1.000
6NAFLD 的中医证型研究
6.1不同中医证型间性别、年龄及BMI的比较
在肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证等四种不同中医证型的 NAFLLD患者间，肝郁脾虚证的数量共50例，其中男性的数量为43例，女性的数量为 7例，该组总体病例的平均年龄为(42.80±10.17)岁，湿热蕴结证的数量共73例，其 中男性的数量为49例，女性的数量为24例，该组总体病例的平均年龄为(40.42±8.52) 岁，痰浊内阻证的数量共13例，其中男性的数量为10例，女性的数量为3例，该组总 体病例的平均年龄为(42.69±10.28)岁，痰瘀互结证的数量共12例，其中男性的数量 为 7 例，女性的数量为 5 例，该组总体病例的平均年龄为(47.92±7.48)岁。
性别用卡方检验，年龄、BMI用单因素方差分析，从统计结果看，肝郁脾虚证、湿 热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证等四种不同中医证型间NAFLD患者的基线水平是 一致的，即在年龄、性别中，无统计学意义(P>0.05)。表中可见湿热蕴结证构成比 最高，其次是肝郁脾虚证组，四组不同中医证型中平均年龄大小排序：瘀互结证〉肝郁 脾虚证〉痰浊内阻证〉湿热蕴结证。BMI值差异有统计学意义(PV0.05),组间两两 比较显示，湿热蕴结证中BMI值较痰浊内阻证、痰瘀互结证高，差异有统计学意义(P <0.05)；肝郁脾虚证中BMI值较痰浊内阻证高，差异有统计学意义(PV0.05)。见 表10
表10不同中医证型间性别、年龄、BMI的比较(%±s,n)
项目 年龄(岁) 性别(男/女) BMI( kg/m2)
肝郁脾虚证( 50) 42.80±10.17 43/7 24.90±2.34
湿热蕴结证( 73) 40.42±8.52 49/24 25.99±2.52
痰浊内阻证(13) 42.69±10.28 10/3 21.90±1.83ab
痰瘀互结证(12) 47.92±7.48 7/5 23.09±3.09c
F/x2 2.520 5.282 13.26
P 0.060 0.152 0.000
注a：湿热蕴结证与痰浊内阻证比较P=0.000
注b：肝郁脾虚证与痰浊内阻证比较P=0.000
注c：湿热蕴结证与痰瘀互结证比较P=0.037
6.2不同中医证型间ALT、AST、GGT、PLT指标的比较
在肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证等四种不同中医证型间的
ALT、GGT差异有统计学意义(PV0.05),组间两两比较显示，湿热蕴结证中的ALT 水平较肝郁脾虚证、痰浊内阻证显著偏高，差异有统计学意义(PV0.05)；痰浊内阻 证中的GGT水平较湿热蕴结证组显著偏低，差异有统计学意义(PV0.05)；各证型之 间的AST、PLT水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表11
表11不同中医证型间ALT、AST、GGT、PLT的比较(x±s,n)
指标 ALT( U/L) AST( U/L) GGT( U/L) PLT (*10'12/L)
肝郁脾虚证( 50) 76.64±32.36a 35.74±14.40 68.20±33.01 214.78±45.99
湿热蕴结证( 73) 96.03±47.48 42.04±16.37 76.23±24.25 223.16±39.21
痰浊内阻证(13) 69.23±23.40b 37.15±22.00 52.00±27.37c 211.15±42.46
痰瘀互结证(12) 85.41±34.43 34.58±17.28 87.50±55.72 200.75±35.51
F 3.164 1.847 3.493 1.268
P 0.040 0.141 0.017 0.288
注a：肝郁脾虚证与湿热蕴结证比较P=0.040
注b：痰浊内阻证与湿热蕴结证比较P=0.018
注 c ：湿热蕴结证于痰浊内阻证比较 P = 0.026
6.3 中医证型在不同纤维化程度组中的分布情况
将 148 例 NAFLD 患者根据不同中医证型分为四组，对中医证型分布情况进行比较， 结果显示以湿热蕴结证所占比例最高，为 49.3%；其次为肝郁脾虚证，所占比例为 33.8%， 痰浊内阻证所占比例为 8.8%，痰瘀互结占比最低，为 8.1%。将 148 例 NAFLD 患者通过 对无进展期肝纤维化组与进展期肝纤维化组中的中医证型分布情况进行比较，结果显示 进展期肝纤维化组中以湿热蕴结证占比最高，其次是肝郁脾虚证；无进展期肝纤维化组 则中以肝郁脾虚证占比最高，其次是湿热蕴结证，且进一步发现痰瘀互结证患者比例随 着肝纤维化程度的加重而增加。见表 12、表 13 及图 1
表 12 不同中医证型分布情况( n ， %)
中医证型 肝郁脾虚证 湿热蕴结证 痰浊内阻证 痰瘀互结证
例数 50 73 13 12
占比 33.8 49.3 8.8 8.1
表 13 各中医证型在不同程度纤维化组中的分布情况( n )
组别 肝郁脾虚证 湿热蕴结证 痰浊内阻证 痰瘀互结证
进展期肝纤维化组(96) 26 56 5 9
无进展期肝纤维化组(52) 24 17 8 3
6.4不同中医证型间LSM、CAP的比较
对肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证等四种不同中医证型间的 LSM值及CAP值进行比较，结果显示四种不同中医证型间LSM值有统计学意义(PV 0.05),其中痰瘀互结证中的LSM值明显高于痰浊内阻证LSM值(PV0.05)；四种不 同中医证型之间的CAP值未见明显差异(P>0.05)。见表14
表14不同中医证型与LSM、CAP的比较(%±5,n)
指标 LSM CAP
肝郁脾虚证( 50) 9.28±2.31a 295.26±43.75
湿热蕴结证( 73) 9.95±2.64 301.67±43.40
痰浊内阻证(13) 7.86±2.71b 294.31±43.05
痰瘀互结证(12) 11.53±1.88 269.25±46.15
F 5.254 0.850
P 0.002 0.469
注a：肝郁脾虚证与痰瘀互结证比较P=0.01
注b：痰浊内阻证与痰瘀互结证比较P=0.04
讨论与分析
1非酒精性脂肪性肝病的西医认识
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种具有遗传易感性、胰岛素抵抗（IR）相关 的代谢应激性的肝脏疾病，与酒精性肝病（ALD）的病理学改变高度相似，不同之处是 NAFLD无饮酒史或嗜酒史。糖尿病、血脂紊乱、肥胖均是NAFLD的常见危险因素， 临床上主要通过排除药物、嗜酒史、遗传等因素导致的肝脂肪变外，通过影像学或组织 学证实存在肝细胞脂肪变即可诊断NAFLD，临床上非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精 性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）是NAFLD最常见的疾病谱［1］。 单纯性脂肪肝仅以肝细胞脂肪变性为主要表现，而NAFLD除脂肪变性之外，尚包括多 种炎性细胞浸润、肝细胞气球样变、坏死、糖原颗粒、 Mallory 小体和纤维化。 NAFLD 被定义为肝脏脂肪蓄积的炎症反应，导致慢性肝损伤，瘢痕形成和纤维化，其中肝细胞 损伤可能导致肝功能障碍。但非酒精性脂肪性肝病的病因、病机机制尚未阐明，但随着 对非酒精性脂肪性肝病发病机制及临床实践的不断研究，目前认为主要是与胰岛素抵抗、 肥胖及代谢综合征密切相关，且目前认为其发病机制有“二次打击”学说、“多重打击” 学说、“肠-肝轴”理论［18-22］。胰岛素抵抗、肝细胞内脂质过度沉积、甘油三酯等增多为 第一次打击。第一次打击是以胰岛素抵抗（IR）为中心环节，胰岛素抵抗导致游离脂肪 酸的含量增多，游离脂肪酸含量增多反过来加重胰岛素抵抗；进而引起甘油三酯的合成 与转运功能发生障碍，造成脂肪堆积而引起的脂质在肝脏细胞内蓄积的过程。第二次打 击是代谢紊乱、氧化应激、细胞因子等多重因素参与的脂质过氧化反应,又被称为细胞 毒素事件，肝内氧化应激及抗过氧化反应，导致机体防御效能降低，最终导致肝脏组织 重构及纤维化的发生，也是发展为NAFLD、肝硬化甚至肝癌的关键。胰岛素抵抗、脂 毒性、炎症反应、胆汁酸、肠道菌群等参与“多重打击” ［21］。“肠-肝轴”理论认为NAFLD 可能与肠道菌群失调引起肝脏改变有关［22］。
现代西医治疗主要包括适当休息、饮食控制、运动减重等一般治疗及降脂、降糖、 护肝等。目前药物种类虽然很多，虽有一定的疗效，但对于大部分NSAH、肝纤维化甚 至肝硬化，不可能成功地对抗或阻碍疾病的进展。最终给患者家庭、生活、精神等造成 多方面压力和负担。
2中医对 NAFLD 的认识
2.1病名的认识
中医上暂无与非酒精性脂肪肝及肝纤维化相对应的病名，但根据其临床症状，属于 中医学中“癥瘕、胁痛、肝积”等范畴，最早记载于春秋战国前，如《灵枢》云:“人 之善病肠中积聚者，……积聚乃伤脾胃之间，寒温不次，邪气稍至。”又曰：“邪在肝, 则两胁中痛。”又有《素问》曰：“溺黄赤……目黄者曰黄疸。”先后提出了 “积聚”、 “胁痛”、“黄疸”的病名，并叙述了其病因、症状。《金匿要略•五脏风寒积聚病脉 证并治》云：“肝着，其人常欲蹈其胸上，……旋覆花汤主之。”论述了肝着病的证治 要点。《诸病源候论》指出“胸胁痛者，由胆与肝及肾之支脉虚，为寒气所乘故也”。 根据古书记载，上述症状十分符合非酒精性脂肪性肝病的临床表现。现临床上多根据其 临床表现，归属于“肝癖”、“胁痛”等范畴，为了便于管理，国家中医药管理局推荐 以“肝癖”作为非酒精性脂肪性肝病的中医病名［23］。
2.2中医病因病机的认识
中医对其病因病机的尚无统一的认识，众多医家根据各自的临床实践经验提出了自 己对NAFLD的中医病因病机的观点，总结而言其致病因素主要包括内外因素两大类， 外因饮食劳倦、情志所伤、外感湿、热、毒等六淫邪气、虫兽外伤等，内因先天禀赋不 足、肝肾亏虚、脏腑失调等。肝的特性为喜调达而恶抑郁、主疏泄、肝藏血。人体气血 津液的流通、布散功能主要依靠肝脏的疏泄功能，而肝纤维化中肝的疏泄功能失调主要 体现在肝郁气滞。古籍中记载：“积者伤滞也，伤滞之久，停留不化，则成积矣。”、 “留滞不去，乃成积聚”，因此气滞是积聚的基本病机，肝郁气滞则血行不畅，瘀血内 阻。而肝主藏血的功能也决定了脏腑功能失调时更易导致肝血瘀阻，正如古籍所云：“初 病湿热在经，久则瘀热入络 ”、“初病在气，久病必入血”，表明了血瘀是肝纤维化 形成的重要病机。肝气不疏、湿热疫毒侵袭，肝血亏虚，运行不畅致血瘀形成，故瘀血 既是肝纤维化的病理基础，又是基本病机所在。气滞、血瘀贯穿肝纤维化的全过程，而 其重要环节是肝气不疏；肝体失养，肝不藏血是肝血瘀滞的关键诱因。“积之所成，正 气不足而后邪气居之”，经过较长的病程演变和迁延，湿热蕴结，痰瘀互结，痹阻肝络 也导致积聚。气虚也是积聚主要的原因。患病日久必然耗伤正气，致脾肾亏虚，气虚又 加重气血瘀滞。脾虚湿阻亦是其进展的重要病机，而后期肝肾亏损则是肝纤维化动态演 变的必然趋势。
2.3 中医辨证分型
中医学典籍中无脂肪性肝病的记载，且缺乏客观化中医诊断指标，因此NAFLD的 中医辨证分型标准不一。李少东等［24］通过大量文献分析，从而得出了该病的证型特点。 李志国等［25］通过对NAFLD的文献分析得出，NAFLD出现次数最多的中医证型为脾虚 痰湿、湿热内蕴、肝郁脾虚、痰瘀互结、痰湿内阻，高改娅等［26］通过分析，发现 NAFLD 的中医证型分布特点，其主要是以肝郁气滞及脾虚肝郁和为主。因此，虽然各医家对 NAFLD 的中医证型理解不同，但大体上可归纳为：肝郁脾虚、痰浊内阻、湿热蕴结、 痰瘀互结等证型［16］，并且需要我们加强对中医证型诊断指标的客观化研究, 以期为今后 的临床实践获得更加合理可靠的中医证型分类标准。
3非酒精性脂肪性肝病中医证型的相关性研究
3.1 NAFLD 中医证型分布情况
2017年《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见》中把NAFLD分为肝郁脾 虚、湿热蕴结、痰浊内阻、痰瘀互结［16］，但在临床辨证过程中，各医者总结的证型也复 杂多变。有医家认为NAFLD患者以脾虚肝郁及痰浊瘀阻证居多［27］。李敏谦等［28］通过基 于大量临床文献资料分析，将其非酒精性脂肪性肝病的证型大致归纳为：肝肾不足、湿 热蕴结、痰瘀互结、痰湿内阻、脾虚肝郁等。连雅君等［29］通过对NAFLD中医证型及证 素数据挖掘发现NAFLD以肝郁脾虚为主，其次为湿热内蕴、痰瘀互结。谌宁生等［30］根 据 NAFLD 患者的肝郁、痰浊、气滞、血瘀等临床证候特点，归纳概括出了不同中医证 型。
本研究与上述研究结果基本一致。我们对 148 例的非酒精性脂肪性肝病患者的中医 证型分布情况进行比较发现，非酒精性脂肪性肝病以湿热蕴结证所占比例最高，为49.3%； 其次为肝郁脾虚证，所占比例为33.8%，痰浊内阻证所占比例为8.8%，痰瘀互结占比最 低，为 8.1%，这与徐亮等［31］的研究发现以肝郁脾虚、湿热内蕴最多不尽相同。进一步 将无进展肝纤维化组与进展肝纤维化组中共148例NAFLD患者的中医证型分布情况进 行比较，结果显示进展肝纤维化组中以湿热蕴结证占比最高，其次是肝郁脾虚证；无进 展肝纤维化组中以肝郁脾虚证占比最高，其次是湿热蕴结证，且发现痰瘀互结证患者比 例随着肝纤维化程度的加重而增加。这或许可以为肝纤维化的中医辨证提供一定的参考。
3.2NAFLD中医证型与性别、年龄、BMI、肝功能的关系
为了分析中医证型与NAFLD关系，了解NAFLD进展肝纤维化的危险因素，让
NAFLD患者进展肝纤维化的中医辨证有迹可循，本研究通过对比分析性别、年龄、BMI、 ALT、AST、GGT、PLT等在肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证四组 不同中医证型的差异性，结果显示非酒精性脂肪性肝病患者的性别及年龄在肝郁脾虚证、 湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证型中的分布差异无统计学意义(P均〉0.05),这 与刘建鹏［32］的研究一致。但徐亮［31］、李家卓［33］的研究却显示性别、年龄与中医证型分布 差异有统计学意义，这考虑与样本量差异有关。BMI值显示湿热蕴结证较其他三组偏高， 差异有统计学意义(PV0.05), NAFLD患者湿热蕴结于体内，气机不畅，脾失去运化功 能，水谷津微不得输布，聚于体内，故而湿热证患者偏肥胖。这与刘建鹏等［32］的研究认 为痰瘀互结型BMI水平最高不太相同，但结果都表明BMI有助于中医临床辨证。
本研究显示NAFLD患者的ALT、GGT水平都有不同程度的升高，其中ALT在湿 热蕴结证中升高最明显(PV0.05),其次是痰瘀互结证，GGT则以痰瘀互结证最高，其 次为痰瘀互结证(PV0.05),但AST未见明显统计学差异(P>0.05)。由此可见，NAFLD 患者中肝功能异常主要是以ALT为主从结果中可以发现，ALT水平以湿热蕴结证型中 最高，痰瘀互结证型次之，提示湿热蕴结证及痰瘀互结证这两组证型的肝脏炎症活动相 对其他证型可能较为活跃，肝细胞损伤较其他证型严重。中医认为湿热属阳，正邪相争 较为剧烈，因而肝脏细胞受损的程度较为严重；而痰瘀互结证患者肝脏脏长时间受到痰 浊、瘀血阻滞，故对肝脏造成更加明显的损伤。
3.3NAFLD中医证型与LSM、CAP值的关系 本研究在肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证等四组不同中医证型
间将LSM值两两比较发现,LSM值在四组不同中医证型中分布有统计学意义(PV0.05), 痰瘀互结证组与肝郁脾虚证组及湿浊内停证组相比差异均有统计学意义(PV0.05), LSM值在痰瘀互结证中升高最为明显，其次依次为湿热蕴结证、肝郁脾虚证，痰浊内 阻证LSM值最低。从LSM值的变化趋势中得出，痰浊内阻证及肝郁脾虚证中患者肝纤 维化程度较轻，考虑痰浊内阻证及肝郁脾虚证或许为NAFLD肝纤维化的初始阶段，痰 瘀互结证中 LSM 值最高，考虑是由于此证型患者病程相对较长，瘀血阻滞，使血运不 通，最终进展为肝纤维化。
本研究发现CAP值在NAFLD不同中医证型之间差异无统计学意义（P>0.05）, 表明NAFLD的中医证型不能反映患者的肝脏脂肪变程度。但也有研究认为CAP与不同 中医证型的比较有统计学差异。张婷等［34］通过研究发现，不同证型的NAFLD患者的FAP 值不同， FAP 数值随着肝脏病变的严重程度而增加。王玉衡等［35］的研究也得出了相似的 结论。本研究结果与上述有所差异，这可能与样本量偏少有关，需要我们临床上进一步 动态监测 NAFLD 患者的脂肪衰减参数指标及其他指标，进一步研究其与中医证型的关 系，为反映该疾病的进展提供参考依据。
4非酒精性脂肪性肝病患者进展肝纤维化的相关性及危险因素研究
本研究通过性别、年龄与不同纤维化程度NAFLD患者的LSM值之间的相关性研 究，结果显示：无进展期肝纤维化组与进展期肝纤维化组中的性别差异有统计学意义（P <0.05）,且男性多于女性，这与马晓芬说、李琪等［37］研究结果一致。本研究显示年龄 在NAFLD无进展期纤维化和进展期纤维化之间程度差异无统计学意义（P>0.05），且 前者的平均年龄更高，该研究结果与马晓芬［36］、李琪［37］的研究有所差异，考虑可能与样 本差异有关。该研究结果显示年龄、性别均不是NAFLD的LSM值影响因素，NAFLD 患者的年龄、性别与肝纤维化程度无相关性。而既往多项研究表明性别、年龄是肝纤维 化程度的影响因素。国外有相关研究报道称，女性的肝硬度相对于男性而言较低［38］。赵 壮志［39］的一项研究，发现CHB患者肝脏硬度值会随着年龄的增长而升高，存在着明显相 关性。陈薇等［40］研究结果也显示年龄是自身免疫性肝炎显著肝纤维化的影响因素。但也 有相关报道表明，性别、年龄并不是肝纤维化的影响因素。另有相关学者［41］研究认为性 别、年龄不会对肝硬度值产生影响。本研究结果与大部分研究结果有所差异，这考虑可 能与研究样本量偏少有关，需要我们今后进一步加以研究。
本研究通过分析BMI、ALT、AST、GGT、PLT与不同纤维化程度NAFLD患者的 LSM值之间的相关性，发现BMI、ALT、AST、GGT等的数值与LSM值差异具有统计 学意义（PV0.05）,且BMI、ALT、AST、GGT等的数值与LSM值呈正相关关系（r >0）；再进一步应用二元 Logistic 回归分析无进展期肝纤维化组与进展期肝纤维化组的 LSM值的影响因素，结果表明BMI、ALT、GGT为NAFLD患者进展期肝纤维化的危 险因素。Lee等［42］的研究发现BMI是NAFLD患者进展纤维化的独立预测因子。王一嗣 在研究中发现NAFLD患者的肝脏硬度值随着BMI值高而明显偏高。梁倩玉［44］通过对 NAFLD进展期纤维化预测价值的研究发现NAFLD患者进展纤维化的危险因素之一是 体质重指数，并认为临床上可用BMI预测进展期纤维化的发生。王燕等［45］研究也认为 BMI 是 NAFLD 的危险因素。这与本研究结果一致，进一步说明减肥、减轻体质重指数 对于 NAFLD 患者的预防调护具有积极意义。
本研究发现ALT、AST水平与肝纤维化均有良好的相关性。ALT是肝脏发生炎症 时最常见的评估指标，有人认为ALT、AST升高与肝组织学炎症或纤维化有关，ALT、 AST 长期升高表明肝细胞持续受损，进而导致肝纤维化形成。梁倩玉［44］通过研究发现， AST、ALT在进展期纤维化组的水平明显高于非进展期纤维化组。另外一项回顾性研究 也认为转氨酶升高，肝纤维化发生的可能性增高［46］。因此临床上需警惕肝功能异常的 NAFLD 患者，以早期评估纤维化程度。
本研究结果显示GGT水平与肝纤维化密切相关，GGT水平随着纤维化程度加重而 升高，是进展肝纤维化的危险因素。这与高冰冰［47］的研究的结果一致。正常人体内的 GGT主要由肝脏合成，存在于肝细胞浆和肝内胆管上皮中，在人体中广泛分布。当出 现肝炎、肝纤维化、肝硬化等病变时，会影响肝细胞膜的结构和功能，肝细胞释放 GGT， 使血清中的 GGT 水平升高。
血小板计数主要是用来反映机体的止血功能。血小板生成素主要由肝脏产生， NAFLD 纤维化发生发展过程中，产生炎症介质导致线粒体功能受损，进而影响血小板 生成素的合成。李琪等［37］对MAFLD的危险因素研究发现，明显肝纤维化患者较无纤维 化患者的PLT水平下降，认为是MAFLD的危险因素。高冰冰［47］研究也认为PLT是 MAFLD的危险因素。而梁倩玉［44］研究却发现PLT与NAFLD进展期纤维化的发生无明 显相关性。本研究结果显示，血小板计数在NAFLD无进展期肝纤维化和进展期纤维化 之间程度差异无统计学意义，且与纤维化程度无明显相关性，造成以上结果的差异可能 由于研究样本量少造成。
5FIB-4 、GPR 诊断进展肝纤维化的应用价值
肝纤维化是 NAFLD 进展肝硬化、肝衰竭甚至肝癌阶段的的必经过程，如能及时发 现并积极干预，对患者预后及治疗具有重要的临床意义。但肝纤维化患者大多无症状型， 且肝纤维化的“金标准”公认为肝穿刺活检［48］，但因肝穿刺对穿刺要求较高、创伤性和 并发症等导致肝纤维的诊断存在滞后性和局限性。因此，寻求一种无创、简单、准确、 高效诊断肝纤维化的方法至关重要。
目前临床上常用的诊疗技术如肝穿刺活检、上腹部MRI、上腹部CT、血清学指标
（GGT、AST、ALT等）、腹部彩超等有其局限性。近几年来国内外也迅速展开研究其 他非创伤性检查方法，主要包括：血清学标志物、影像学评估等。其中血清学标志物具 有高应用率、高重复性、高普及性的优势，但是特异性较低；腹部超声、上腹部 CT、 MR等影像学技术仅仅可作为诊断肝纤维化的参考手段，却无法提供定量数据。但是瞬 时弹性成像技术（TE）具有无创、易操作、安全、简便、耐受性好的优势，故已成为评 估肝纤维化评估的重要手段［17,49,50］。LSM以其相对于肝脏活体组织病理学易操作、安 全、高耐受性的特点，被认为尽管TE无法完全替代肝脏活体组织病理学检查这一 “金 标准”，但其准确性及灵敏性均较高。且有研究认为LSM>9.9kPa时 预测晚期肝纤维 化的诊断效能高，是近年诊断评估肝纤维化的热门技术，可使大部分患者都能免于受肝 脏活体组织病理学检查造成的影响［51］。欧洲的一项最新研究发现，采用BavenoVI标准 即肝脏硬度界值10kPa排除NAFLD晚期肝纤维化的灵敏度为75%,采用肝脏硬度界值 8kPa排除NAFLD进展期肝纤维化的灵敏度为93%閃。而另一项研究认为LSM虽能准 确预测肝纤维化程度，但易受肥胖等因素影响，会导致高估纤维化程度，造成结果偏差 ［53］
。
近年来，血清无创诊断模型由于其无创、易操作、费用低等优点，受到越来越多的 关注。目前有FIB-4指数、GPR等无创纤维化诊断方法，使用这些非侵入性检查可以极 大地减少肝活检的数量，帮助病患减轻痛苦、节省开支。而且它们来源于临床和一般的 实验室指标，这更容易获取和计算，临床应用也跟为容易。
FIB-4指数是最早用于预测HIV合并HCV患者的肝纤维化程度的模型［54］,近年来 被应用于各种慢性肝病。一项研究认为，FIB-4能排除慢乙肝患者有无显著肝纤维化丽。 另一项研究［56］表示，FIB-4在诊断慢性丙肝患者肝纤维化程度方面具有较好的诊断效能。 一项关于非酒精性脂肪性肝炎患者的Meta分析显示，在诊断非酒精性脂肪肝进展性纤 维化的无创指标中，FIB-4具有良好的诊断价值叫 MP Stuart阴等研究发现在ALT正常 范围内的NAFLD患者，用FIB-4指数评估纤维化时，结果显示其ROC曲线下面积为 0.86,灵敏度为82%,特异度为77%,结果表明用FIB-4指数评估ALT正常的NAFLD 患者纤维化准确性较好，并且发现NAFLD患者的ALT指标异常升高时，用FIB-4指数 约63%的NAFLD患者的肝纤维化也可被排除；NAFLD患者的ALT指标正常时，用FIB-4 指数约61%的NAFLD患者肝纤维化可被排除，说明无论ALT指标异常与否用FIB-4都 能最为准确地得出检测结果。DemirM等［59］研究也表明FIB-4指数能更好评估纤维化。 国内一项对NAFLD合并糖尿病早期肝纤维患者的研究表明，FIB-4指数可作为预测 NAFLD合并糖尿病患者早期肝纤维的敏感指标［60］。最近的一项研究认为FIB-4指数诊 断NAFLD及MAFLD晚期肝纤维化的效能相当，其临界值在1.0时的灵敏度为82%［14］。 另有研究报道，FIB-4在诊断肝硬化效能方面表现更加出色［61］,常薪霞等［62］也发现FIB-4 指数可用来评价T2DM伴NAFLD患者是否存在肝纤维化，且FIB-4指数为最佳。
本研究名将148名患者分为分为无进展期肝纤维化组与进展期肝纤维化组，对FIB-4 指数预测进展期肝纤维化价值进行评价，结果发现FIB-4指数在无进展期肝纤维化组与 进展期肝纤维化组中差异无统计学意义（P>0.05）。但FIB-4与LSM值之间具有显著 正相关性（r>0）,表明FIB-4指数与进展肝纤维化具有良好的相关性。进一步应用ROC 曲线评估FIB-4指数诊断进展期纤维化的诊断效能显示：FIB-4指数诊断NAFLD进展 期肝纤维化的灵敏度较高，但特异度及准确度较低（93.9%、 64%、 57.9%），结果表明 FIB-4 对 NAFLD 患者进展期肝纤维化诊断准确性中等，这与上述研究结果有明显差异。 一个可能的原因是随着肝脏炎症的激活和缓解，ALT和AST波动较大；还有一个原因 可能与血小板计数有关，从FIB-4指数的计算公式中可推测PLT越高，FIB-4指数越低， 肝纤维化程度越轻；另外一个原因可能是年龄因素，同时考虑也与样本量偏少有关， FIB-4 指数诊断 NAFLD 进展肝纤维化的效能未来有待进一步的研究验证。
GPR概念的提出，最早来自于2016年的非洲的一项研究［63］,主要是用于西非地区 乙型肝炎患者肝纤维化的鉴别诊断。该研究认为对于显著性肝纤维化和肝硬化患者诊断 具有较大价值，且认为该诊断效能优于FIB-4指数。中国学者Li等［64］对乙肝合并非酒精 性脂肪肝的131名患者进行观察研究，发现FIB-4指数在诊断进展期肝纤维化时的效能 低于GPR,但GPR与APRI相比而言，在诊断肝硬化中与APRI没有明显区别。Ren等 ［65］学者对慢性乙型肝炎患者进行研究中发现，GPR在进展期肝纤维化中的诊断效能优于 FIB-4指数。龚航等［66］也发现GPR及FIB-4指数在诊断进展期肝纤维化具有一定的预测 价值。然而来自法国的一项对该模型的验证研究显示，在该国家HIV合并HBV感染的 患者中GPR与FIB-4的诊断效能相当，并未表现出明显的优势［67］。
本研究名将148名患者分为分为无进展期肝纤维化组与进展期肝纤维化组，对GPR 指数预测进展期肝纤维化价值进行评价，结果发现GPR在无进展期肝纤维化组与进展 期肝纤维化组中差异有统计学意义（PV0.05） ； GPR与LSM值之间具有显著正相关性 （r>0）,表明表明GPR与肝纤维化具有良好的相关性。进一步应用ROC曲线评估GPR 诊断进展纤维化的诊断效能显示：GPR诊断NAFLD进展肝纤维化的灵敏度、特异度及 准确度较高（99%、94%、93%）,结果表明GPR对诊断NAFLD患者进展肝纤维化有一 定的预测价值，且较FIB-4指数诊断准确性较高，这与上述研究结论一致，并期待未来 有更多的研究加以论证。
6不足和展望
本课题的研究可能存在以下局限性：
第一，本研究纳入的样本量较少，样本数量不足，且各中医证型病例数收集存在一 定的偏差，可能会造成结果偏倚及统计学不够准确，从而影响研究结果。因此，可以在 今后的研究中纳入更多的研究对象，甚至开展多中心研究。
第二，因肝穿刺病理存在的许多不足及其他客观原因导致其在临床较难实施，本课 题研究没有采用组织学作为诊断肝纤维化的依据，而是选择了 FibroScan测量得到的肝 硬度值作为评估肝纤维化的参考依据，尽管纳入的LSM值范围证据级别较高而被指南 推荐，但始终未能与肝组织活检的结果作对比，可能导致检测结果数据有误差。因此， 可以在今后的研究中，将LSM值检测结果和与肝组织活检病理的结果作对比，从而为 今后防治NAFLD肝纤维化提供更加可靠的诊断依据。
综上所述，在本课题研究中所做的工作是比较有限的，但本课题研究的角度和对结 果的分析讨论等方面，可以给后续的研究提供一个参考思路，并期待未来能有更好的肝 纤维化诊断方法可以应用于临床。
结论
1.BMI、ALT、GGT水平与NAFLD患者进展期肝纤维化关系密切，是NAFLD患 者进展期肝纤维化的危险因素。
2.FIB-4指数、GPR对诊断NAFLD进展期肝纤维化具有一定的预测价值，且GPR 的诊断准确性高于 FIB-4 指数。
3.肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰浊内阻证、痰瘀互结证等四种不同中医证型间的
ALT、GGT、LSM值存在差异，ALT、GGT、LSM值有助于中医辨证。
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NAFLD临床诊断标准：
①无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于男性140g/周（女性〈70g/周）。
②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可 导致脂肪肝的特定疾病。
③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 鉴于肝组织学诊断难以获得， NAFLD 定义为：
①肝脏影像学的表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；
②有代谢综合征相关表现的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增 高半年以上。
减肥和改善胰岛素抵抗（IR）后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确 NAFLD 的诊断。
附录 B
中医辨证分型表
分型 主要症候 次要症候 舌脉象
口肝郁脾虚证 口胁肋胀闷； 口抑郁不舒； 口倦怠乏力； 口腹痛欲泻 口腹胀不适； 口食欲不振； 口恶心欲吐； 口大便不调； 口时欲太息 舌质淡红， 苔薄白或白， 有齿痕， 脉弦细
口痰浊内阻证 口体态肥胖； 口右胁不适或胀闷； 口周身困重； 口大便黏滞不爽 口脘腹胀满； 口倦怠无力； 口食欲不振； 口头晕恶心 舌质淡， 舌苔白腻， 脉沉滑。
口湿热蕴结证 口右胁肋部胀痛； 口周身困重； 口脘腹胀满或疼痛； 口大便黏腻不爽 口身目发黄； 口小便色黄； 口中黏滞； 口干口苦 舌质红，
舌苔黄腻， 脉弦滑或濡数
口痰瘀互结证 口胁肋刺痛或钝痛；
口胁下痞块； 口面色晦暗； 口形体肥胖 口胸脘痞满； 口咯吐痰涎； 口纳呆厌油； 口肢沉重 舌质暗红、有瘀斑，
舌体胖大， 边有齿痕， 苔腻， 脉弦滑或涩。
注：证型确定：具备主症2项和次症1或2项，参考舌脉象和理化检查。
附录 C
病例调查登记表
1 一般情况：
姓名： 性别： 年龄 ：
身高 (cm) ： 体重( kg)： 体重指数((BMI)：
饮酒史：口无； 口有
口 V男性140g/周(女性＜70g/周) 口〉男性140g/周(女性＜70g/周)
2 现病史、既往史：
口哺乳期、妊娠期妇女 口肝硬化 口肝恶性肿瘤
口各种恶性肿瘤中晚期 口各种急性感染期 口各种发热期患者
口病毒性肝炎 口心、脑、肺、肾及造血系统疾病者
3 实验室检查：
观察指标 数值
谷丙转氨酶(ALT)
谷草转氨酶(AST)
谷氨酰转肽酶(GGT)
血小板( PLT)
LSM 值（kPa）
CAP
肝脏彩超结果：
西医诊断：
附 录 D
知情同意书
尊敬的患者朋友： 您好，您的医生已确诊您患有非酒精性脂肪性肝病，符合本项研究的纳入标准且不符合 排除标准。我们将邀请您参加（课题名称：基于LSM探讨NAFLD进展肝纤维化危险 因素及中医证型的临床研究）的临床研究，本研究将在厦门大学附属福州市第二医院开 展，并且已经得到福州市第二医院伦理委员会的审查和批准请您详细阅读以下内容，如 果您在充分知情并同意参加这项研究后，请您在本知情同意书上签字。
1.本次研究目的是基于Fibroscan检测非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝脏硬度值 （LSM）,对其进行纤维化程度分级及中医辨证分型，通过对比分析性别、年龄、体质
量指数（BMI）、ALT、AST、GGT、PLT等在不同中医证型的差异，分析上述指标对 NAFLD患者进展肝纤维化的影响及与纤维化程度相关性，比较FIB-4指数、GPR两种 无创诊断模型对于非酒精性脂肪性肝病患者进展肝纤维化的诊断效能，以便早期识别进 展期纤维化的危险因素，为诊断非酒精性脂肪性肝病进展纤维化提供参考依据。
2.医生将收集您的病史，进行相关检查，这些都是与疾病相关的且必要的检查。
3.如您同意参加，这次研究中的个人信息将会得到严格保密并只用于本研究。任何有关 本次研究结果的公开将不会泄露您的个人身份信息。
4.本研究一般不会对受试者造成不适及危险，在研究过程中如遇不适，您可随时退出研 究并得到适当的治疗。
5.本次研究期间，您可以随时了解与本研究有关的信息资料，如果新出现可能影响您参 加本研究意愿的信息，您将会及时得到通知。如有疑问您可以随时向研究者提出咨询。
6.您参加本项研究是完全自愿的，您可以拒绝参加或在研究的任何时间段退出，而不会 遭到歧视或报复，这些都不会影响医生对您的治疗，您的权益会得到充分的保障。 受试者声明 我已经阅读了本知情同意书或经医生告知了，决定同意参加本项研究，并积极配合医生 完成本次研究。
受试者签名: 日期： 年 月 日
研究者签名： 日期： 年 月 日
文献综述
非酒精性脂肪性肝病肝纤维化中西医认识及诊断方法概述
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD)是指与肥胖、糖尿病、 高脂血症、动脉粥样硬化等密切相关的代谢综合征疾病,是除外大量摄入酒精和排除其 他明确的疾病导致的损肝因素以外，肝细胞内脂质大量蓄积而导致的以弥漫性肝细胞大 泡性脂肪变为主要特征的病理综合征，与酒精性肝病(ALD)的病理学改变高度相似， 现已成为我国第一大慢性肝病［1，2］。 NAFLD 患者通常无明显的临床表现，部分患者可表 现出全身乏力、腹部胀满、肝区隐痛、右上腹不适或胀满、食欲减退等非特异性的临床 表现［3］。有临床研究表明，10%-20%的患者可能发展为NASH,此时提示该疾病己发展为 肝纤维化、肝硬化等阶段⑷。因此，NAFLD发病进程依次为：非酒精性肝脂肪变、非 酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌［5,6］。因此提示在NAFLD的发展过程中，若不 能及时有效地进行干预及治疗,NAFLD将逐渐向肝纤维化、肝硬化甚至肝癌方向发展［7,8］。 一项研究显示：NAFLD其年平均肝纤维化进展率为9%⑼。由于NAFLD患者会发生不 同程度的肝纤维化，因此防止其进一步发展为肝纤维化是临床上防治的重点。因此提示 在NAFLD的发展过程中，若不能及时有效地进行干预及治疗，NAFLD将逐渐向肝纤 维化、肝硬化甚至肝癌方向发展。因此防止其进一步发展为肝纤维化是临床上防治的重 点。本文就从中西医角度对肝纤维化的认识及检查方法进行阐述，以期为评估及治疗非 酒精性脂肪性肝病肝纤维化提供思路。
1肝纤维化的认识
1.1现代医学的认识
肝纤维化是指各种慢性肝病中肝组织损伤的动态病理修复过程。当肝脏组织因各种 原因受损时，肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)会激活成肌成纤维细胞，同时分 泌的大量肝细胞外基质会沉积，使得肝内隔膜增厚、胶原蛋白堆积，同时进一步激活其 他细胞因子［9］,这些因子刺激HSC重新激活成为肌成纤维细胞，从而产生大量的细胞外 基质合成物。多种细胞因子之间的相互作用促进肝纤维化的发生发展［10,11］。
肝纤维化是进展肝硬化、肝衰竭甚至肝癌阶段的的必经过程，如能及时发现并积极 干预，对患者预后及治疗具有重要的临床意义。但肝纤维化患者大多无症状型，且肝纤 维化的“金标准”公认为肝穿刺活检［48］，但因肝穿刺对穿刺要求较高、创伤性和并发症 等导致肝纤维的诊断存在滞后性和局限性。因此，寻求一种无创、简单、准确、高效诊 断肝纤维化的方法至关重要。
1.2中医方面的认识
目前中医上没有与肝纤维化统一的名称，但中医典籍中有关于其描述，历代医家根 据患者症状及体征将其归纳为“胁痛”、“积聚”等范畴［3］。各种病名对应相应的症状 特征，病位在肝，且伴随肝纤维化不同进展阶段的病、症、证表现。肝纤维化致病因素 包括：外因饮食劳倦、情志所伤、外感湿、热、毒等六淫邪气、虫兽外伤等，内因先天 禀赋不足、肝肾亏虚、脏腑失调等，正如《寿世保元》所云：“夫胁痛者……亦当视内 外所感之邪而治之”。其基本病机概括为正虚邪盛，邪毒久稽，肝络受损，气滞血瘀， 可归纳为“虚损生积”［13］。病位在肝，与脾肾相关。根本病机为本虚标实亦或虚实夹杂。 由各种致病因素侵犯肝络导致的肝纤维化，由于正虚邪恋，病程较长，肝火盛、肝气实、 血瘀、痰浊等均为导致胁痛的病理因素，且以虚实夹杂为主，多以肝区不适、肝脾肿大、 脉弦为主要临床表现。肝主疏泄、藏血，肝主人体气血津液的流通、布散功能，肝纤维 化中肝的疏泄功能失调主要体现在肝郁气滞。肝郁气滞则血行不畅，瘀血内阻，肝主藏 血的功能也决定了脏腑功能失调时易致肝血阻滞，气滞、血瘀贯穿其中肝纤维化的全过 程,肝气不疏、湿热疫毒侵袭，肝血亏虚，运行不畅致血瘀形成，故瘀血既是肝纤维化 的病理基础，又是基本病机所在［14］，而其重要环节是肝气不疏；肝体失养，肝不藏血是 肝血瘀滞的关键诱因，脾虚湿阻是其进展的重要病机，而后期肝肾亏损则是肝纤维化动 态演变的必然趋势［15］。肝主藏血，而血为阴，肝体阴而用阳，肝血亏虚,导致肝体失养， 而肝体失养，肝不藏血进一步加重瘀血的形成。因此有研究认为肝纤维化病理机制可能 与“肝体阴用阳”功能失调有关［16］。肝阴血亏虚，导致功能失常，而与肝细胞损伤或死 亡不仅使肝细胞数量减少和功能减退，还导致肝窦壁的破坏不尽相同［17］。肝纤维化时肝 脏免疫功能障碍，诱发炎症因子及细胞因子，免疫失调又进一步改变肝组织结构，造成 肝耐受机制的丧失，导致机体正气亏虚，因此炎症因子可能是胁痛的病理因素［16］。
目前肝纤维化的中医证候分型暂无统一标准，肝纤维化的病因较多，导致中医辨证 分型存在差异， 2019年版《肝纤维化中西医结合诊疗指南》［13］中将肝纤维化的主要证型 分为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚。王俊文［18］等用对肝纤维化中医证型进行meta分 析发现其最常见的证型为肝郁脾虚，其次是肝肾阴虚，且认为肝郁脾虚型纤维化程度最 轻。房经富［19］对慢乙肝纤维化的中医证型分布进行研究发现，其分布从高到低依次为肝 郁脾虚证、湿热中阻证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证。王中甫［20］等认为慢乙 肝纤维化中也包含肝郁脾虚及湿热蕴结型。并且有研究认为中医证型与纤维化之间存在 相关性，可以将中医证型与肝纤维化程度相结合进行辨证［21］。
2肝纤维化诊断方法
目前临床上常用的诊疗技术如肝穿刺活检、上腹部MRI、上腹部CT、血清学指标
（GGT、AST、ALT等）、腹部彩超等有其局限性。近几年来国内外也迅速研究其他非 创伤性检查，主要包括：血清学标志物、影像学评估等。其中血清学标志物具有高应用 率、高重复性、高普及性的优势，但是特异性较低；腹部超声、上腹部CT、MRI等影 像学技术仅仅可作为诊断肝纤维化的参考手段，无法提供定量数据。但是瞬时弹性成像 技术（TE）具有无创、易操作、安全、简便、耐受性好的优势，故已成为评估肝纤维化 评估的重要手段［22,23］。尽管TE无法完全替代肝脏活体组织病理学检查这一 “金标准”， 但且具有肝脏活体组织病理学检查无创、易操作、安全、简便、耐受性好的优势，且其 准确性及灵敏性均较高，且研究认为LSM>9.9kPa预测显著肝纤维化的灵敏度、特异 度较高［24］，是近年诊断评估肝纤维化的热点［25，26］。
2.1血清无创纤维化诊断模型
近年来，血清无创诊断模型由于其无创、易操作、费用低等优点，受到越来越多的 关注［22］。目前有以下如FIB-4、GPR、APRI等三种临床上比较常见的无创纤维化诊断方 法，使用这些非侵入性检查可以大大减少肝活检的数量，帮助患者减轻痛苦，同时也可 以节约成本。而且它们来自于临床和常见的实验室指标。容易获取和计算，在临床上应 用较为方便。
FIB-4指数是最早用于预测HIV合并HCV患者的肝纤维化程度的模型［27］，近年来 被应用于各种慢性肝病。一项研究认为，FIB-4能排除慢乙肝患者有无显著肝纤维化悶。 另一项研究［29］表示，FIB-4在诊断慢性丙肝患者肝纤维化程度方面具有较好的诊断效能。 一项关于非酒精性脂肪性肝炎患者的Meta分析显示，在诊断非酒精性脂肪肝进展性纤 维化的无创指标中，FIB-4及NFS具有良好的诊断价值［30］。MP Stuart［31］等研究发现在 ALT正常范围内的NAFLD患者，用FIB-4指数评估纤维化时，结果显示其ROC曲线 下面积为0.86,灵敏度为82%,特异度为77%,结果表明用FIB-4指数评估ALT正常 的NAFLD患者纤维化准确性较好，并且发现NAFLD患者的ALT指标异常升高时，用 FIB-4指数约63%的NAFLD患者的肝纤维化也可被排除；NAFLD患者的ALT指标正 常时，用FIB-4指数约61%的NAFLD患者肝纤维化可被排除，说明无论ALT指标异常 与否用FIB-4都能最为准确地得出检测结果。DemirM等［32］研究也表明FIB-4与NFS较 BARD评分系统更好。但目前关于FIB-4与非酒精性脂肪性肝病这单一疾病的相关研究 较少，需要进一步大量的临床数据进行研究。
APRI检查方法中包含天门冬氨酸氨基转移酶和血小板(Platelets, PLT)两项指标, 最早被提出是用于评估慢性丙型肝炎肝纤维化胸。在美国APRI作为评估肝硬化的非侵 入性检查被美国胃肠病学会纳入指南当中［25］。而中国相关指南中也指出険APRI评分＞2 分时，慢乙肝患者可考虑肝硬化。张大鹍等关于APRI指数对非酒精性脂肪性肝病的诊 断价值的研究结果显示APRI指数与肝纤维化分期存在正相关，并且随纤维化程度的增 加而增大［35］。
GPR概念的提出，来自于2016年的非洲的一项研究［36］,主要是用于西非地区乙型 肝炎患者肝纤维化的鉴别诊断。该研究认为对于显著性肝纤维化(F22)和肝硬化患者 诊断具有较大价值，且认为该诊断效能优于FIB-4指数。中国学者Li［37］等人通过对HBV 合并非酒精性脂肪肝的研究发现FIB-4在诊断进展期肝纤维化时的效能低于GPR,但 GPR与APRI相比而言，在诊断肝硬化中与APRI没有明显区别。Ren昭等学者对慢性 乙型肝炎患者进行研究中发现，GPR在进展期肝纤维化中的诊断效能优于FIB-4。龚航 等［39］也发现GPR及FIB-4在诊断进展期肝纤维化具有一定的预测价值。虽然目前缺乏 对单纯非酒精性脂肪性肝病的研究，但为我们提供了一种新的思路。
3结语
综上所述，NAFLD的中西医病因病机尚未完全阐明，而肝纤维化是NAFLD进一 步病变的必经过程，因此防止其进一步发展为肝纤维化是临床上防治的重点，而通过无 创方法评估非酒精性脂肪性肝病肝纤维化，对防治进展期肝病亦有重要的临床意义。近 些年来对于肝纤维化无创诊断方式的研究日益增多，但目前关于 NAFLD 相关性的肝纤 维化的无创诊断方法的研究较少，且诊断效能有限，未来有待进一步评估加以证实。
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